Hirntumoren mit Nanopartikeln behandeln?
Das Glioblastom ist ein schnell wachsendes Gliom, das sich aus bestimmten Zellen, den Astrozyten und Oligodendrozyten entwickelt, welche die Nervenzellen im Gehirn stützen und nähren. Die Hälfte aller primären Hirntumoren sind Glioblastome. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass eine verstärkte Migration bösartiger Zellen in das angrenzende Hirngewebe stattfindet. Es mehren sich die Hinweise darauf, dass Glioblastome tumorauslösende Zellen beherbergen, die gegenüber Strahlung und der heute üblichen Standard-Chemotherapie resistent sind. Damit lässt sich das sehr unterschiedliche Ansprechen dieser Krebsart auf die zur Verfügung stehenden Behandlungen erklären.
Eine multipotente theragnostische Strategie gegen das Glioblastom
Das mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführte Projekt GLIOMA hat eine neuartige kombinatorische Strategie entwickelt, die unter Umständen die Immunevasion von Tumoren unterdrücken und speziell auf Glioblastom-Krebszellen abzielen könnte. Die theragnostische Formulierung (TNVax) von GLIOMA besteht aus Nanopartikeln, die den zytotoxischen Wirkstoff 5-Fluorouracil (5FU) beinhalten und mit einem zielgerichteten sowie einem therapeutischen Antikörper funktionalisiert sind. „Unser Penta-Modul-Design gestattet sowohl eine Immun- als auch eine Chemotherapie, wodurch die Gesamtwirkung gegen Krebs verstärkt wird“, erläutert Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat Sreejith Raveendran. Hohle Nanokäfige aus Gold sind auf der Außenseite mit einem bakteriellen Polysaccharid beschichtet, das mit 5FU gebunden ist. Der zielgerichtete Antikörper erkennt das für Glioblastomzellen spezifische Antigen CD133 und sorgt für eine starke Bindung des TNVax an die Glioblastomzellen. Der Immunantikörper zielt auf „Programmed cell death 1 ligand 1“ PD-L1, ein an der Hemmung der Immunantwort beteiligtes Transmembranprotein vom Typ 1 ab, das im Glioblastom überexprimiert wird und eine bekannte Rolle bei der Unterdrückung der adaptiven Immunität während der Schwangerschaft und bei Autoimmunerkrankungen spielt. PD-L1 wirkt, indem es an das PD-1-Molekül bindet und ein hemmendes Signal überträgt, das die Proliferation der antigenspezifischen T-Zellen reduziert und das Überleben der suppressiven regulatorischen T-Zellen unterstützt. Der in TNVax enthaltene Anti-PD-L1-Antikörper hemmt die damit assoziierte Immunsuppression gegen das Glioblastom und soll die allgemeine Tumorimmunität steigern. Überdies können die Goldnanopartikel Licht einer bestimmten Wellenlänge absorbieren und als Wärme freisetzen, um damit die Krebszellen durch einen bekannten Prozess, die sogenannte photothermische Ablation, abzutöten.
Impfstoffoptimierung und Zukunftsaussichten
Die Forschungsgruppe charakterisierte die TNVax-Nanopartikel anhand verschiedener physikalischer, chemischer und biologischer Verfahren im Detail. Das in vitro gegebene zytotoxische Potenzial dieser Nanopartikel wurde mithilfe der Glioblastom-Zelllinie validiert. Das Wissenschaftlerteam hat außerdem pharmakokinetische Studien an einem Mausmodell abgeschlossen. In den laufenden Arbeiten werden nun die In-vivo-Wirksamkeit der TNVax-Nanopartikel gegen Krebs sowie ihre immunmodulatorischen Wirkungen bestimmt. Da Goldnanopartikel als Kontrastmittel in der Computertomografie zum Einsatz kommen, könnte TNVax gleichzeitig der Bildgebung des Gehirns dienen. Eine weitere Modifikation der Nanopartikel kann weitere bildgebende Kontrastmittel für Diagnose- und Überwachungszwecke ergeben. Auch wenn die Therapiestrategie von GLIOMA noch weit von der klinischen Umsetzung entfernt ist, birgt sie das Potenzial, die Krebsbehandlung durch die Kombination verschiedener krebszerstörender Strategien zu revolutionieren. Die Penta-Modul-Nanoformulierung kann als Modell für die zukünftige Entwicklung von Impfstoffen gegen andere Krebsarten eingesetzt werden. „Die Verabreichung von kombinatorischen Therapien, bei denen Chemotherapeutika und Immunogene wirken, ist der Weg der zukünftigen Krebsbehandlung. Die Krebszellen werden nicht nur abgetötet, sondern man erschafft außerdem ein dauerhaftes immunologisches Gedächtnis, um ein Tumorrezidiv zu verhindern“, betont Projektkoordinatorin Irina Savina. Zudem können Nanopartikel mit einem Durchmesser von weniger als 100 nm noch besser die Blut-Hirn-Schranke überwinden und den Tumor erreichen, wodurch das Glioblastom wirkungsvoller bekämpft werden kann.
Schlüsselbegriffe
GLIOMA, GBM, Glioblastom, 5FU, Antikörper, Nanopartikel, photothermische Ablation, Bildgebung
