Consentire la regolazione metabolica nei cancri leucemici per trattamenti futuri
I cambiamenti metabolici delle cellule sono una caratteristica fondamentale del cancro. Il metabolismo cellulare è regolato dall’espressione o soppressione di enzimi che controllano la produzione di energia e altri elementi costitutivi fondamentali per le cellule. Questi percorsi sono spesso riconfigurati nelle cellule tumorali, anche se i meccanismi implicati sono ancora per buona parte sconosciuti. Il progetto HaemMetabolome, supportato dall’UE, ha concentrato l’attenzione principalmente sulla leucemia mieloide acuta (o LMA), un cancro ematico causato da una combinazione di mutazioni che portano a una trasformazione maligna delle cellule. Dato che questi cancri sono ancora molto difficili da curare, con tassi di sopravvivenza a 5 anni pari solo al 15 % circa in Europa, c’è un urgente bisogno di migliori opzioni di trattamento. La rete di formazione Marie Skłodowska-Curie ha fornito formazione specialistica a 10 ricercatori all’inizio della carriera in discipline che collegano la biologia delle cellule tumorali a tecnologie chiave che includono la bioinformatica, la modellizzazione matematica e la scoperta di farmaci.
Svolta metodologica
Poiché il metabolismo energetico è legato al controllo cellulare, essere in grado di influire su di esso offrirebbe un’opportunità di cura del cancro. Perciò, HaemMetabolome ha approfondito il modo in cui il metabolismo energetico è legato alla genetica e alla trasduzione del segnale nelle cellule LMA. Per farlo, il progetto ha utilizzato tecniche di spettrometria di massa (o MS) e di risonanza magnetica nucleare (o RMN) per lo screening delle linee cellulari tumorali ematologiche e di campioni primari di pazienti per i loro fenotipi metabolici. Sono anche state effettuate analisi della funzione genica su regolatori metabolici chiave. «Siamo stati i primi a utilizzare la RMN per analisi metaboliche approfondite delle linee cellulari tumorali e delle cellule tumorali primarie — un’importante svolta metodologica», afferma Ulrich Günther, coordinatore del progetto. HaemMetabolome ha esaminato le piccole sostanze chimiche molecolari di blasti immaturi di pazienti affetti da LMA. Le ha confrontate con i geni dei pazienti e con tutte le proteine che possono essere espresse da una cellula. «Prima del nostro studio, si conosceva poco sulle differenze tra le cellule staminali sane e le cellule LMA. Le mutazioni genetiche LMA producono chiare differenze di segnale, e quindi abbiamo sospettato che avremmo anche individuato differenze metaboliche», spiega Jan Schuringa, vice coordinatore e ricercatore capo. Il metabolismo energetico produce adenosina trifosfato (o ATP), un composto che è alla base di molti processi cellulari. Gli studi del progetto hanno indicato che alcuni sottotipi di LMA producono ATP a partire dal glucosio, un processo noto come glicolisi, mentre altri dipendono da enzimi che ossidano sostanze nutritive. Il team ha individuato un elemento chiave che regola questo passaggio — importante perché l’inibizione di questo passaggio ha compromesso lo sviluppo della leucemia in un sottoinsieme di casi. Questo è stato convalidato in test di laboratorio, inclusi xenotrapianti derivati da pazienti su topi immunodeficienti. Un altro studio ha esaminato il ruolo di singoli metaboliti tramite lo screening di cellule in mezzi impoveriti di metaboliti, individuando l’importanza di amminoacidi specifici. Uno studente ha analizzato la riprogrammazione metabolica in quelle cellule di tessuto connettivo in contatto con cellule LMA. Ha individuato i metaboliti che forniscono alle cellule LMA le sostanze nutritive necessarie per la loro sopravvivenza.
Potenziale terapeutico
I metodi di MS hanno utilizzato kit come quelli di Biocrates per misurare il metabolismo e i flussi metabolici. Hanno anche sviluppato un software di analisi dei dati basato su metodi di analisi dei flussi di gascromatografia-spettrometria di massa. Entrambi sono attualmente disponibili ai ricercatori. Sono già state pubblicate informazioni sui nuovi metodi di RMN per lo studio del metabolismo in tempo reale del progetto e altri laboratori di RMN hanno già adottato tali metodi. «Rivelare l’intervallo di riprogrammazione metabolica della LMA dovrebbe contribuire al targeting terapeutico. I nostri risultati sulla deplezione dei metaboliti, che hanno individuato un importante ruolo per singoli metaboliti associati a enzimi, rappresentano bersagli farmacologici promettenti», conclude Günther. Poiché le cellule primarie umane sono state utilizzate soltanto per un sottoinsieme dei meccanismi metabolici rivelati dal progetto, è necessario un ulteriore lavoro di convalida.
Parole chiave
HaemMetabolome, ematico, cancro, metabolismo, genetica, metabolita, Risonanza Magnetica Nucleare, energia, cellule, Spettrometria di massa, leucemia
