Perspectivas moleculares sobre la insuficiencia cardíaca
La IC es causada por diversas señales de estrés que activan la muerte de los cardiomiocitos (células del miocardio) y la pérdida de microfibrillas responsables de la contracción del corazón. Las estrategias actuales de tratamiento de la IC se centran principalmente en la fisiopatología secundaria y no en la propia disfunción miocárdica, lo cual da lugar a una mortalidad elevada. Por consiguiente, existe una necesidad urgente de contar con tratamientos nuevos que restauren o preserven la capacidad de contracción del corazón.
Información sobre el papel de la titina en la IC
Con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie (MSC), el proyecto Titin Signals investigó los mecanismos moleculares subyacentes a la pérdida de cardiomiocitos. El trabajo se centró en los filamentos de titina, una proteína gigante de medio micrómetro de longitud que es responsable de las propiedades biomecánicas y de la elasticidad del miocardio. La titina funciona como un resorte del sarcómero, una unidad del tejido miocárdico, y también es un lugar central para la integración de la señalización regional. La proteína titina posee sitios de unión únicos en su región de resorte N2A para la proteína repetida cardíaca ankirina (CARP), que se sabe que se regula al alza en el miocardio durante la enfermedad cardiovascular y como respuesta al estrés mecánico o tóxico. Los datos recientes de modelos animales de IC han demostrado que la inactivación del gen CARP protege a los animales frente a la IC, lo que sugiere que la interacción entre N2A y CARP podría servir como una nueva diana terapéutica para la IC. Sin embargo, todavía no se conoce bien el mecanismo subyacente a la interacción molecular de estas dos proteínas en la IC. «Estábamos interesados en desvelar la relevancia funcional de esta interacción entre titina y CARP en un contexto fisiopatológico», explica el beneficiario de la beca MSC Julius Bogomolovas. Utilizando un método de biología estructural, Julius investigó la base molecular de la interacción entre CARP y N2A. A continuación, utilizó modelos animales y células para comprender la relevancia de esta interacción a nivel celular y del organismo. Desde una perspectiva estructural, los científicos descubrieron que la región N2A de la titina rompe la CARP dimérica para formar complejos 1:1 con áreas adyacentes en el filamento de titina, lo que desempeña un papel fundamental en la formación de complejos. «Una imagen vale más que mil palabras. El hecho de poder ver en 3D cómo interactúan la titina y la CARP abre nuevas perspectivas respecto al diseño de nuevos tratamientos para la IC», subraya Julius. Por otra parte, esta información estructural ofrece una herramienta valiosa para predecir qué mutaciones de la titina o la CARP son nocivas y pueden causar IC. «Por último, queremos comprender la lógica biológica que subyace al aumento de la CARP y la N2A de la titina en condiciones de estrés cardíaco; parece que estas proteínas buscan suavizar biomecánicamente el golpe en un corazón estresado», continúa.
Perspectivas de cara al futuro
Las enfermedades cardiovasculares causan más de 1,8 millones de muertes en la UE cada año, con un coste de millones de euros en gastos sanitarios y pérdida de productividad. La titina ha surgido como un agente importante en la homeostasis muscular y se han encontrado mutaciones en diversas afecciones miocárdicas. También se ha propuesto como un biomarcador clínico alternativo frente a la creatinina cinasa y la troponina cardíaca para detectar una degradación de los cardiomiocitos que sea indicativa de un infarto de miocardio. «Al ofrecer conocimientos fundamentales sobre la base molecular de la IC, el proyecto Titin Signals ayudará a reducir este coste y mejorará el tratamiento de los pacientes, incluidos aquellos que sufren afecciones miocárdicas hereditarias», concluye Julius. La información generada durante el proyecto puede ayudar al desarrollo guiado de fármacos para regular la interacción entre titina y CARP como una posible terapia de la IC.
Palabras clave
Titin Signals, titina, CARP, insuficiencia cardíaca, cardiomiocito, enfermedades cardiovasculares
