Vision moléculaire de l’insuffisance cardiaque
L’IC est causée par différents signaux de stress qui déclenchent la mort des cardiomyocytes (les cellules du muscle cardiaque) et la perte de myofibrilles responsables de la contraction cardiaque. Les stratégies actuelles de prise en charge de l’IC ciblent principalement la physiopathologie secondaire et non le dysfonctionnement myocardique lui-même, ce qui induit une mortalité élevée. Par conséquent, de nouvelles thérapies sont plus que jamais nécessaires pour restaurer ou préserver la contractilité du cœur.
Aperçu du rôle de la titine dans l’IC
Entrepris avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie (MSC), le projet Titin Signals a étudié les mécanismes moléculaires inhérents à la perte de cardiomyocytes. Les travaux se sont concentrés sur le protéine (filament de titine), une protéine géante longue d’un demi-micron responsable de l’élasticité et des propriétés biomécaniques du muscle cardiaque. La titine fonctionne comme un ressort dans le sarcomère, une unité de tissu musculaire cardiaque, et constitue également un site central pour l’intégration de la signalisation régionale. La protéine titine possède des sites de liaison uniques dans sa région de ressort N2A pour la protéine de répétition ankyrine cardiaque (CARP, pour cardiac ankyrin repeat protein), connue pour être régulée à la hausse dans le myocarde – le tissu musculaire cardiaque – pendant les maladies cardiovasculaires et en réponse à un stress mécanique ou toxique. Des preuves récentes dans des modèles murins de l’IC ont démontré que l’inactivation du gène CARP protège les animaux de l’IC, ce qui laisse penser que l’interaction N2A-CARP pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour l’IC. Toutefois, le mécanisme inhérent à l’interaction moléculaire de ces deux protéines dans l’IC reste mal compris. «Nous nous sommes attaché à dévoiler la pertinence fonctionnelle de cette interaction titine-CARP dans un contexte physiopathologique», explique Julius Bogomolovas boursier MSC. En utilisant une approche de biologie structurale, il a étudié la base moléculaire de l’interaction CARP-N2A. Il a ensuite utilisé des modèles animaux et des cellules pour comprendre la pertinence de cette interaction aux niveaux cellulaire et de l’organisme. D’un point de vue structurel, les chercheurs ont découvert que la région N2A de la titine casse le CARP dimérique pour former un complexe de rapport 1:1 avec des zones adjacentes dans le filament de titine, jouant un rôle central dans la formation du complexe. «Une image vaut mieux que mille mots. Être en mesure de voir comment la titine et la CARP interagissent en 3D ouvre de nouvelles perspectives à la conception de nouvelles thérapies contre l’IC», souligne Julius Bogomolovas. En outre, ces informations structurelles fournissent un outil précieux pour prédire quelles mutations de la titine ou de la CARP sont inoffensives et probablement à l’origine de l’IC. «Enfin, nous commençons à comprendre la logique biologique derrière l’augmentation de la CARP et de la titine N2A dans des conditions de stress cardiaque. Il semble que ces protéines visent à adoucir biomécaniquement le coup dans un cœur stressé», poursuit-il.
Des perspectives pour l’avenir
Les maladies cardiovasculaires sont responsables de plus de 1,8 million de décès dans l’UE chaque année, entraînant des milliards d’euros de dépenses de santé et des pertes de productivité. La titine est apparue comme un acteur clé de l’homéostasie du muscle cardiaque avec des mutations rencontrées dans différentes maladies du muscle cardiaque. Elle a également été proposée comme biomarqueur clinique alternatif à la créatinine kinase et à la troponine cardiaque pour détecter la dégradation des cardiomyocytes indiquant un infarctus du myocarde. «En apportant des connaissances fondamentales sur la base moléculaire de l’IC, le projet Titin Signals contribuera à réduire ce coût et à améliorer la prise en charge des patients, notamment ceux souffrant de maladies héréditaires du muscle cardiaque», conclut Julius Bogomolovas. Les informations générées au cours du projet peuvent aider à l’élaboration de médicaments guidés pour réguler l’interaction titine-CARP en tant que thérapie IC potentielle.
Mots‑clés
Titin Signals, titine, CARP, insuffisance cardiaque, cardiomyocyte, maladies cardiovasculaires