Clevere Prodrugs für den größtmöglichen therapeutischen Nutzen
Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion stellen die größten Barrieren dar, die Wirkstoffe überwinden müssen, um Wirkung zu zeigen. Eine geringere systemische Exposition bei gleichzeitig größtmöglicher lokalisierter Konzentration am Zielort würde den therapeutischen Nutzen entscheidend beeinflussen. Im Verlauf der vergangenen Jahre hat die Forschung diverse Technologien entwickelt, um eine lokalisierte Wirkstofffreisetzung oder -synthese durch biologisch inerte Prodrugs zu ermöglichen, die (für gewöhnlich mithilfe von Enzymen) am Zielort aktiviert werden. Dieser Ansatz der sogenannten Enzym-Prodrug-Therapie (EPT) eignet sich möglicherweise zur Freisetzung von zytotoxischen Wirkstoffen in der Krebstherapie.
Lokalisierte Wirkstoffsynthese
Ein vom Europäischen Forschungsrat (ERC) der EU finanziertes Wissenschaftsteam orientierte sich dabei an der Natur und schlug vor, körpereigene Enzyme einzusetzen, um die Wirkstoffsynthese am Wirkort zum nötigen Zeitpunkt und in der erforderlichen Konzentration zu induzieren. In ihrer Arbeit stellten sie fest, wie wichtig die chemische Zusammensetzung und Biokompatibilität der richtigen Bausteine oder Vorläufermoleküle ist, um eine lokalisierte Biokonversion durch Enzyme zu erreichen. Daher widmeten sie sich der Entwicklung von innovativen Prodrugs, statt auf kommerziell verfügbare Produkte zurückzugreifen. Mit Blick auf die Anti-Tumor-Therapie konzentrierte das Team seine Bemühungen auf die Biokonversion von Prodrugs in der Mikroumgebung des Tumors als Methode, das Krebszellwachstum auf sichere und effektive Weise zu unterdrücken. Die Prodrugs wurden darauf ausgelegt, im Tumor zu lokalisieren und den einzigartigen enzymatischen Fingerabdruck des Karzinoms auszunutzen, um ihre Biokonversion in einen hochwirksamen Krebswirkstoff auszulösen. Neben Krebswirkstoffen arbeitete das BTVI-Projektteam außerdem an antibakteriellen Therapeutika, mit denen sich die bakterielle Besiedlung von Implantaten verhindern lässt. Die Forschenden entwickelten enzymhaltige Fasermatten und Oberflächenbeschichtungen mit katalytischer Wirkung, die auf der Oberfläche von bereits medizinisch gebräuchlichen Metallimplantaten eingesetzt werden können. Dafür entwickelten sie innovative Prodrugs, welche die Implantatoberfläche erreichen und dort in antibakterielle Wirkstoffe umgewandelt werden. Dabei fand das Team außerdem heraus, dass anorganische Nanopartikel eine katalytische Wirkung zeigen, die der von menschlichen Glukosidasen gleicht und sich zur Prodrug-Konversion eignet. Nach Entschlüsselung des Katalysemechanismus entwickelten die Forschenden dann Nanoenzyme für diverse Anwendungsmöglichkeiten in der Biotechnologie.
Die Vorteile der Enzym-Prodrug-Therapie
„Die lokalisierte Wirkstoffsynthese stellt eine unglaubliche Chance dar und kann auf implantierten Enzymen, auf den katalytischen Eigenschaften des Implantats selbst oder auch auf dem Enzymrepertoire der Erkrankung basieren“, erklärt ERC-Stipendiat Alexander Zelikin. Prodrugs sind in der Tat ein ausgezeichnetes Werkzeug für die medizinische Chemie, da sie selbst der Toxizität von enorm starken Therapeutika entgegenwirken können. Die Fähigkeit von natürlichen Enzymen, eine Vielzahl von Substraten umzuwandeln, lässt sich einsetzen, um mehrere Wirkstoffe zu synthetisieren und damit eine Kombinationstherapie zu fördern. Die abgegebenen Therapeutika müssen nicht zwingend Wirkstoffe sein. Es genügen auch kurzlebige Moleküle wie Stickoxid mit einem breiten physiologischen Wirkungsspektrum. Stickoxid wird auch als Beschützer der kardiovaskulären Implantate bezeichnet, da es gefäßerweiternde Eigenschaften besitzt und in der Lage ist, der Thrombozytenaggregation entgegenzuwirken. Daher ist es äußerst wünschenswert, die Enzym-Prodrug-Therapie in Gefäßimplantaten zu implementieren, um eine lokalisierte Stickoxidproduktion zu erreichen. „Dank der unermüdlichen Arbeit unseres interdisziplinären Teams ist es uns gelungen, die wissenschaftlichen Herausforderungen zu bewältigen und erhebliche Fortschritte im Bereich der medizinischen Chemie erzielen“, erklärt Zelikin. Das Projekt BTVI brachte damit erfolgreich eine neue Methodik für die lokalisierte Wirkstoffsynthese hervor, die sowohl durch implantierbare Biomaterialien als auch durch Nutzung des erkrankten Gewebes selbst möglich ist und in der breiteren medizinischen Fachwelt Anklang finden dürfte.
Schlüsselbegriffe
BTVI, Prodrug, Enzym, Implantat, Wirkstoffsynthese, Stickoxid, Tumor, Krebs, Enzym-Prodrug-Therapie
