Zmyślnie opracowane proleki maksymalizują korzyści terapeutyczne
Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie są głównymi barierami, które muszą pokonać leki, aby móc zadziałać. Kluczem do uzyskania korzyści terapeutycznych jest zmniejszenie narażenia ogólnoustrojowego przy jednoczesnej maksymalizacji lokalnego stężenia w danym miejscu. Na przestrzeni lat naukowcy opracowali różne technologie umożliwiające dostarczanie lub syntezę leków w konkretnym miejscu przy użyciu biologicznie obojętnych proleków, które są aktywowane na miejscu, zazwyczaj przy pomocy enzymów. Podejście to, znane pod nazwą enzymatycznej terapii prolekowej, może być potencjalnie stosowane w leczeniu nowotworów do dostarczania czynników cytotoksycznych.
Miejscowa synteza leków
Zainspirowani naturą naukowcy finansowani przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych (ERBN) UE zaproponowali wykorzystanie rodzimych enzymów do przeprowadzenia syntezy leku w miejscu jego działania, w pożądanym czasie i wymaganym stężeniu. W trakcie tego procesu zdali oni sobie sprawę ze znaczenia natury chemicznej i biokompatybilności odpowiednich budulców lub cząsteczek prekursorów dla miejscowej biokonwersji przez enzymy. W związku z tym zainwestowali oni swój czas w opracowanie innowacyjnych proleków, a nie w wykorzystanie tych, które są już dostępne na rynku. W kontekście terapii przeciwnowotworowej wysiłki skupiono na biokonwersji proleków w mikrośrodowisku nowotworowym jako bezpiecznym i skutecznym działaniu mającym na celu zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych. Proleki zostały stworzone z myślą o umieszczeniu ich w obrębie nowotworu i wykorzystania unikalnej enzymatycznej sygnatury nowotworu do biokonwersji na wysoce skuteczny lek przeciwnowotworowy. Poza lekami przeciwnowotworowymi zespół projektu BTVI pracował nad stworzeniem terapii antybakteryjnej zapobiegającej kolonizacji implantów przez bakterie. Naukowcy opracowali zawierające enzymy włókniste maty i powłoki powierzchniowe o działaniu katalitycznym, które można stosować na powierzchni wykorzystywanych już w medycynie implantów metalicznych. W tym celu opracowano innowacyjne proleki, które docierają do powierzchni implantu i przekształcają się w leki antybakteryjne. Ponadto zespół odkrył, że nieorganiczne nanocząsteczki wykazują aktywność katalityczną odwzorowującą ludzkie glikozydazy i mogą być wykorzystywane do konwersji proleków. Po rozszyfrowaniu mechanizmu katalizy naukowcy opracowali nanozymy o różnych zastosowaniach w biotechnologii.
Zalety enzymatycznej terapii prolekowej
„Miejscowa synteza leków daje niesamowite możliwości i może opierać się na wszczepianych enzymach, inherentnych właściwościach katalitycznych implantu lub repertuarze enzymatycznym choroby”, wyjaśnia stypendysta ERBN, Alexander Zelikin. W rzeczy samej, proleki stanowią niesamowite narzędzie na potrzeby chemii medycznej, ponieważ z natury maskują one toksyczność nawet najsilniejszych środków leczniczych. Zdolność naturalnych enzymów do konwersji szerokiej gamy substratów można wykorzystać do syntezy wielu leków, pośrednicząc w terapii skojarzonej. Dostarczane środki lecznicze nie muszą być koniecznie lekami, a krótko żyjącymi cząsteczkami, takimi jak tlenek azotu, o szerokim spektrum aktywności fizjologicznej. Tlenek azotu określono mianem strażnika przeszczepów sercowo-naczyniowych ze względu na jego właściwości wazodylatacyjne i zdolność do przeciwdziałania agregacji płytek krwi. Dlatego też wysoce pożądane jest wdrożenie enzymatycznej terapii prolekowej w implantach naczyniowych w celu miejscowej produkcji tlenku azotu. „Dzięki ciężkiej pracy naszego interdyscyplinarnego zespołu pokonaliśmy wyzwania natury naukowej i poczyniliśmy znaczne postępy w dziedzinie chemii medycznej”, podsumowuje Zelikin. Dzięki wszczepialnym biomateriałom lub wykorzystaniu samej chorej tkanki w ramach projektu BTVI z powodzeniem opracowano nową metodologię miejscowej syntezy leków, która może zostać przyjęta przez szerszą społeczność biomedyczną.
Słowa kluczowe
BTVI, prolek, enzym, implant, synteza leku, tlenek azotu, nowotwór, rak, enzymatyczna terapia prolekowa
