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Un modelo celular tridimensional ayuda a identificar candidatos a fármacos para tratar el cáncer cerebral

Uno de los problemas de los fármacos para el tratamiento del cáncer cerebral es que tienen que atravesar la barrera hematoencefálica, que filtra toxinas y mantiene el área limpia. BRAINHIB utilizó un proceso de selección iterativo para crear una biblioteca de posibles candidatos a fármacos, y también creó un modelo celular tridimensional para pruebas futuras.

Salud

El glioblastoma multiforme, o glioma, es el cáncer cerebral más agresivo. Como sucede con muchos otros tipos de cáncer, comienza con mutaciones del ADN en una célula, lo que produce que las células se dividan de manera incontrolable e invadan el tejido que las rodea. Afecta a alrededor de cuatro a cinco de cada cien mil adultos por año en Europa, lo que lo convierte en el cáncer más común del sistema nervioso central. Sin tratamiento, el promedio de esperanza de vida tras el diagnóstico es solo de tres meses. Con el apoyo del programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie, el proyecto BRAINHIB tiene como objetivo descubrir nuevos fármacos para combatir el glioma, prestando especial atención a los que pueden atravesar la barrera hematoencefálica. El equipo, que trabaja en la Universidad de Edimburgo, la institución de acogida, analizó compuestos moleculares nuevos como posibles candidatos a fármacos. También mejoraron los modelos actuales para estudiar la enfermedad, incorporando células extraídas de pacientes sometidos a cirugía. El trabajo dio como resultado una gran biblioteca de moléculas prometedoras para la cura del glioma y otras enfermedades. Además, se desarrollaron modelos celulares tridimensionales derivados de los pacientes que simularon la enfermedad con mayor precisión. «Contar con las herramientas para verificar el potencial de las moléculas en una etapa temprana aceleraría el descubrimiento de nuevos fármacos que pueden patentarse», señala la doctora Teresa Valero, beneficiaria de una beca de investigación Marie Skłodowska-Curie.

Moléculas y modelos

Una vez que se montaron los componentes químicos básicos para crear las moléculas que se creía serían útiles para los candidatos a fármacos, se agregaron al medio de cultivo de las células de glioma. Luego de cinco días, el equipo midió el crecimiento de las células de glioma, y las comparó con los cultivos celulares sin estas moléculas. Las moléculas también fueron examinadas en células sanas de la barrera hematoencefálica para descartar cualquier efecto tóxico. Se identificaron como posibles candidatos a fármacos aquellas moléculas que mostraron propiedades antineoplásicas y seguras. «Este ciclo iterativo finaliza cuando uno o varios fármacos detienen de manera eficiente el crecimiento de las células de glioma sin afectar las células normales. Los mejores inhibidores candidatos —nuestros prototipos con posible potencial terapéutico— se estudiaron para identificar cómo funcionan», explica Valero. Los fármacos aptos tienen que detener el crecimiento de una o varias proteínas en las células cancerosas. El equipo utilizó las llamadas técnicas proteómicas para identificar esas proteínas diana, las oncodianas, y entender mejor cómo era la estructura y la actividad del fármaco. También se utilizaron técnicas proteómicas para ayudar a predecir los efectos secundarios, ya que estos suelen aparecer porque se actúa sobre las proteínas incorrectas. El equipo descubrió que todas sus moléculas más prometedoras estaban dirigidas a las dos mismas oncodianas para detener el crecimiento de las células de glioma. Teniendo en cuenta que la próxima fase del desarrollo del fármaco implica la predicción del comportamiento de los fármacos dentro del cuerpo humano, el equipo desarrolló un modelo celular tridimensional. Este se basó en células derivadas de pacientes, proporcionadas por el Glioma Cellular Genetics Resource de la Universidad de Edimburgo. «Al simular de manera más precisa lo que sucede dentro del paciente, estos cultivos tridimensionales pueden predecir más efectivamente la eficacia de los fármacos propuestos», señala Valero.

Una necesidad médica insatisfecha

El mejor tratamiento actual para el glioma consiste en la extirpación quirúrgica de los tumores, seguida por una combinación de radioterapia y quimioterapia con temozolomida. Incluso con los mejores tratamientos disponibles, el período medio de supervivencia es de diez a quince meses. «El descubrimiento de estos nuevos fármacos, junto con nuestro modelo de investigación tridimensional, abre nuevas vías para el abordaje de esta necesidad médica insatisfecha», explica Valero. Los resultados de BRAINHIB han inspirado un proyecto de mayor envergadura en la Universidad de Edimburgo para la sintetización y luego la prueba de las moléculas químicas originales prometedoras en estos nuevos modelos tridimensionales.

Palabras clave

BRAINHIB, cáncer, glioblastoma multiforme, glioma, cerebro, ADN, célula, fármacos, modelo celular tridimensional, compuestos moleculares, oncodianas

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