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Integrated drug discovery approach to generate brain-penetrant inhibitors of glioblastoma cell proliferation

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3D-Zellmodell hilft bei der Identifikation von Medikamentenkandidaten zur Behandlung von Hirntumoren

Eine der Herausforderungen für Medikamente zur Behandlung von Hirntumoren ist das Überqueren der Blut-Hirn-Schranke, die Toxine herausfiltert und den Bereich sauber hält. BRAINHIB hat durch einen iterativen Auswahlprozess eine Kollektion potenzieller Medikamentenkandidaten zusammengestellt und außerdem ein 3D-Zellmodell für zukünftige Versuche entworfen.

Gesundheit

Glioblastome oder Gliome sind die aggressivsten Tumore, die im Hirn entstehen. Wie bei vielen Krebsarten fängt es mit DNA-Mutationen in einer Zelle an, die zur unkontrollierten Zellteilung und Ausbreitung in das umliegende Gewebe führen. Es betrifft etwa 4-5 von 100 000 erwachsenen Menschen jährlich in Europa und ist somit die häufigste Krebsart des zentralen Nervensystems. Ohne Behandlung ist die durchschnittliche Lebenserwartung nach der Diagnose nur 3 Monate. Mit Unterstützung durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen hat sich das BRAINHIB-Projekt vorgenommen, neue Medikamente zum Kampf gegen Gliome zu entdecken, mit besonderem Fokus auf der Überquerung der Blut-Hirn-Schranke. An der University of Edinburgh, der gastgebenden Einrichtung, wurden vom Team neu entwickelte Molekülverbindungen als potenzielle Medikamentenkandidaten getestet. Außerdem wurden aktuelle Modelle zur Untersuchung der Krankheit verbessert, indem von Patientinnen und Patienten im OP entnommene Zellen eingebunden wurden. Die Arbeit führte zu einer großen Kollektion vielversprechender Moleküle als Heilmittel für Gliome und andere Krankheiten. Darüber hinaus wurden von behandelten Menschen abgeleitete 3D-Zellmodelle entwickelt, welche die Krankheit genauer darstellen. „Die Werkzeuge zur Verifizierung des Potenzials von Molekülen in frühen Phasen könnten die Entdeckung neuer patentierbarer Medikamente beschleunigen“, sagt Teresa Valero, Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiatin.

Moleküle und Modelle

Sobald die chemischen Bausteine gesammelt waren, um für Medikamentenkandidaten potenziell nützliche Moleküle zu erstellen, wurden sie zum Wachstumsmedium der Gliomzellen hinzugefügt. Nach 5 Tagen hat das Team das Wachstum der Gliomzellen gemessen und sie mit den Zellkulturen ohne diese Moleküle verglichen. Die Moleküle wurde auch an gesunden Zellen der Blut-Hirn-Schranke getestet, um toxische Effekte auszuschließen. Moleküle mit sowohl krebsbekämpfenden als auch sicheren Eigenschaften wurden als potenzielle Medikamentenkandidaten identifiziert. „Dieser iterative Kreislauf endet, wenn ein oder mehrere Medikamente das Wachstum der Gliomzellen wirksam aufhalten ohne normale Zellen zu beeinflussen. Die besten Hemmkandidaten – unsere ‚Treffer‘ – wurden dann untersucht, um herauszufinden, wie sie arbeiten“, erklärt Valero. Um als Erfolg eingestuft zu werden, müssen Medikamente das Wachstum einer oder mehrerer Proteine in Krebszellen stoppen. Das Team hat sogenannte Proteomikverfahren eingesetzt, um diese Zielproteine, die Krebsziele, zu identifizieren und besser zu verstehen, wie die Struktur und Aktivität der Medikamente funktioniert. Proteomikverfahren wurden auch zur Prognose von Nebenwirkungen genutzt, da diese üblicherweise aufgrund des Angriffs auf die falschen Proteine entstehen. Das Team hat herausgefunden, dass die vielversprechendsten Moleküle alle die gleichen zwei Krebsziele anvisierten, um das Wachstum der Gliomzellen aufzuhalten. Da der nächste Schritt der Medikamentenentwicklung die Prognose des Verhaltens des Medikaments im menschlichen Körper beinhaltet, hat das Team ein 3D-Zellmodell entwickelt. Letzteres basiert auf Zellen von Patientinnen und Patienten, die vom Glioma Cellular Genetics Resource an der University of Edinburgh bereitgestellt wurden. „Diese 3D-Kulturen spiegeln die tatsächlichen Vorgänge in Patientinnen und Patienten besser und können dadurch die Wirksamkeit möglicher Medikamente treffender prognostizieren“, gibt Valero an.

Eine fehlende medizinische Notwendigkeit

Das beste derzeitige Verfahren bei Gliomen beinhaltet die chirurgische Entfernung von Tumoren, gefolgt von einer Kombination von Strahlen- und Chemotherapie mit dem Medikament Temozolomid. Selbst mit der besten Versorgung liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei 10 bis 15 Monaten. „Die Entdeckung dieser neuen Medikamente zusammen mit unserem neuen 3D-Forschungsmodell eröffnet neue Wege für die Behandlung dieser fehlenden medizinischen Notwendigkeit“, sagt Valero. Die Ergebnisse von BRAINHIB haben ein größeres Projekt an der University of Edinburgh für die Synthetisierung und anschließende Testung vielversprechender ursprünglicher chemischer Moleküle in diesen neuen 3D-Modellen inspiriert.

Schlüsselbegriffe

BRAINHIB, Krebs, Glioblastom, Gliom, Hirn, DNA, Zelle, Medikamente, 3D-Zellmodell, Molekülverbindungen, Krebsziele

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