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Photochemistry and radiolabelling of gold(III) anticancer prodrugs

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Farmaci innovativi a base di oro per una terapia antitumorale guidata

I farmaci a base di metalli stanno guadagnando terreno nelle terapie antitumorali, poiché comportano meno effetti collaterali e resistenza. Alcuni scienziati europei hanno attuato una strategia per il monitoraggio della sintesi e della biodistribuzione di profarmaci a base di oro per migliorare le opzioni di chemioterapia esistenti.

Salute

Il potenziale terapeutico dei composti a base di metalli non è nuovo e risale alla Grecia e alla Cina antiche. I farmaci a base di platino, come il cisplatino e i suoi derivati, sono utilizzati come farmaci antitumorali; tuttavia, c’è una crescente domanda di composti alternativi a base di metalli con una maggiore citotossicità e farmacocinetica e una riduzione degli effetti collaterali.

Nuovi composti a base di oro

Il progetto PhoRAu, realizzato grazie al sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, ha sviluppato composti a base di oro(III) arricchiti con radioisotopi. I ricercatori volevano capire quando e come i profarmaci a base di oro(III) si convertono in farmaci a base di oro(I). «In effetti, questa promettente classe di molecole può portare a nuovi meccanismi di citotossicità, perché possono subire una riduzione controllata in composti di oro(I) nei compartimenti cellulari», spiega Alessio Terenzi, borsista Marie Skłodowska-Curie. I ricercatori volevano combinare le capacità terapeutiche con quelle di imaging, perciò hanno marcato i profarmaci a base di oro con ioduro radioattivo. Ciò ha permesso di monitorare la biodistribuzione del profarmaco in vivo attraverso la tomografia a emissione di positroni (PET), in modo simile al glucosio marcato con fluoruro radioattivo impiegato per l’imaging dei tumori in oncologia. A differenza delle strategie tradizionali in cui i radionuclidi sono covalentemente legati alle molecole organiche, gli scienziati di PhoRAu sono ricorsi alla reattività inorganica per eseguire la marcatura. È importante notare che questa semplice reazione inorganica tra lo ioduro radioattivo e l’oro(I) ha portato alla formazione del profarmaco a base di oro(III) che intendevano produrre. I ricercatori hanno inoltre studiato le proprietà termodinamiche, cinetiche e di ossido-riduzione di questi complessi aurici in soluzione acquosa e in presenza di molecole biologiche. Gli studi di biodistribuzione dei profarmaci a base di oro(III) hanno permesso agli scienziati di monitorare il processo di riduzione dell’oro in vivo e di capire come i complessi di oro(III) vengono metabolizzati e attivati. A seguito del PET imaging, il profarmaco a base di oro(III) si è accumulato negli organi principali, quali polmoni, reni e fegato, attraverso la circolazione sanguigna. È interessante notare che il profarmaco a base di oro(III) non si è immediatamente ridotto nel suo analogo oro(I), ma ha raggiunto alcuni organi nella sua forma ossidata, fornendo informazioni utili e importanti sulla terapeutica a base di oro.

Dinamica del progetto

Attraverso i derivati radioattivi dell’oro, i ricercatori di PhoRAu sono riusciti ad aggiungere una funzionalità di imaging ai loro candidati profarmaci a base di oro e a guidare la terapia attraverso il PET imaging. «La nostra strategia supera una limitazione intrinseca dei farmaci a base di metalli che raramente possono essere monitorati in tempo reale in vivo», afferma Terenzi. È significativo evidenziare che il metodo si basa su un concetto di marcatura originale che può trovare ulteriori applicazioni per la marcatura di altri farmaci antitumorali a base di metalli. Inoltre, i dati sull’interazione tra le specie di oro(III) e oro(I) in vitro e in vivo hanno chiarito il meccanismo d’azione di tale famiglia di candidati farmaci antitumorali. Gli studi di biodistribuzione in vivo dei complessi aurici sono ancora piuttosto rari e quindi il lavoro di PhoRAu è fondamentale in questo campo. Anche se per l’applicazione clinica di questi composti candidati ci vorranno ancora anni, Terenzi osserva che: «Il nostro approccio sarà d’ispirazione per altri e porterà allo sviluppo di farmaci che, in ultima analisi, potranno raggiungere la sperimentazione clinica».

Parole chiave

PhoRAu, oro, farmaci a base di metalli, cancro, ioduro radioattivo, marcatura, PET imaging, terapia fotodinamica

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