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Multi-omics molecular treatment targets for Prostate Cancer

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Le profilage moléculaire du cancer de la prostate laisse espérer des médicaments plus efficaces

Le traitement actuel du cancer de la prostate pâtit de connaissances limitées sur le contexte moléculaire de l’évolution de la maladie. PCaProTreat a combiné différentes technologies pour révéler les signatures moléculaires de cette évolution, permettant ainsi d’identifier d’éventuels traitements médicamenteux.

Santé

Le cancer de la prostate est diagnostiqué chez environ un homme sur neuf. En 2018, plus de 1,2 million de nouveaux cas de cancer de la prostate ont été diagnostiqués dans le monde, dont près de 500 000 en Europe, ce qui en fait la deuxième forme la plus fréquente de cancer chez l’homme. Même si de nouveaux médicaments ont été mis au point pour traiter le cancer de la prostate, le taux de réponse reste faible, avec des effets secondaires et une résistance aux médicaments fréquents. Afin de mettre au point des médicaments plus efficaces, le projet PCaProTreat, financé par l’UE, a entrepris de renforcer les connaissances actuelles au niveau moléculaire sur le cancer de la prostate. Le projet PCaProTreat a modélisé des mégadonnées obtenues de technologies multi-omiques impliquant le plasma séminal et l’urine, la peptidomique, la protéomique tissulaire et la transcriptomique, ainsi que de la documentation définissant des signatures moléculaires de l’évolution de la maladie. Des outils bio-informatiques ont ensuite identifié de nouvelles cibles médicamenteuses et d’éventuels médicaments thérapeutiques. «Actuellement, il n’existe aucun médicament fondé sur des profils multi-omiques en cours de développement clinique, il s’agit donc d’une véritable innovation», explique Agnieszka Latosinska, titulaire d’une bourse Marie Skłodowska-Curie, de Mosaiques Diagnostics, l’hôte du projet.

La signature moléculaire

Le cancer de la prostate est une maladie très complexe. Même si les patients peuvent présenter des symptômes semblables, l’ensemble de molécules appelé «signature moléculaire» à l’origine de l’évolution de la maladie peut différer d’un patient à l’autre. Étant donné que les médicaments agissent au niveau moléculaire, principalement sur les protéines, cette différence moléculaire entre patients implique qu’un médicament peut fonctionner chez quelques personnes, mais ne pas être efficace pour tous. En outre, étant donné que l’environnement moléculaire est dynamique, les tumeurs peuvent développer une résistance et rendre ainsi un médicament inefficace. Des échantillons précieux riches en informations moléculaires peuvent être obtenus à partir du tissu prostatique, de l’urine et du plasma séminal. Le tissu prostatique est le site de croissance de la tumeur. Le plasma séminal contient des protéines sécrétées par le tissu prostatique, alors que l’urine compte des protéines libérées à la suite de la croissance tumorale. Afin d’étudier les modifications au sein de ces échantillons, des ensembles de données transcriptomiques, protéomiques et peptidomiques peuvent être utilisés pour évaluer des milliers de molécules simultanément, et ce, à différents niveaux moléculaires, comme l’ARNm ou la protéine. «Pour que les tumeurs se développent, les molécules doivent travailler de concert. En utilisant l’ingénierie inverse sur cette organisation moléculaire liée à la maladie, nous sommes en mesure de déterminer les meilleures cibles médicamenteuses pour améliorer ou même révolutionner la prise en charge de cette maladie», explique Agnieszka Latosinska.

L’importance de la reprogrammation métabolique

Les profils moléculaires issus du plasma séminal de 80 hommes, des données peptidomiques urinaires de 823 hommes, des données protéomiques tissulaires de 104 hommes et des données transcriptomiques de 1 707 hommes ont été analysés et corrélés de façon croisée. L’intégration de ces différents types de mégadonnées s’est avérée un défi de taille. Toutefois, il a été nécessaire de surmonter les limites inhérentes à la description du cancer de la prostate fondée uniquement sur des caractéristiques cliniques, comme le stade tumoral ou les taux d’antigènes spécifiques de la prostate. Cela s’est traduit par la découverte d’une signature moléculaire pour l’évolution du cancer de la prostate composée de 392 protéines. L’équipe a montré que les modifications associées à l’évolution du cancer de la prostate sont dominées par la hausse de protéines impliquées dans les processus métaboliques, suggérant ainsi que la reprogrammation métabolique est essentielle dans l’évolution du cancer. La modélisation informatique a identifié 68 médicaments ou composés susceptibles d’inverser la signature moléculaire et de lutter ainsi contre l’évolution du cancer. Parmi les résultats les plus prometteurs, sept nouveaux médicaments candidats, n’ayant pas été testés auparavant pour le cancer de la prostate, ont été découverts. L’équipe travaille désormais à la mise à l’essai de ces médicaments candidats dans des lignées cellulaires et des modèles animaux de cancer de la prostate, en collaboration avec des entreprises pharmaceutiques. En cas de succès, ces composés seront ensuite testés dans des essais cliniques chez l’homme. «Si nous avons raison et que l’efficacité des médicaments est déterminée par sa capacité à inverser les modifications moléculaires qui sous-tendent le cancer de la prostate, l’identification de nouveaux médicaments candidats axés sur la signature moléculaire permettrait aux traitements de faire un bond en avant dans la recherche», ajoute Agnieszka Latosinska.

Mots‑clés

PCaProTreat, cancer de la prostate, moléculaire, multi-omique, maladie, médicaments, protéines, plasma séminal, peptidomique urinaire, protéomique tissulaire, transcriptomique, métabolique

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