La profilazione molecolare del carcinoma prostatico offre una speranza per farmaci più efficaci
Il carcinoma prostatico viene diagnosticato in circa un uomo su nove. Nel 2018, in oltre 1,2 milioni di uomini in tutto il mondo è stato diagnosticato ex novo un carcinoma prostatico, di cui circa 500 000 nella sola Europa, che lo hanno reso la seconda forma più comune di cancro diagnosticata negli uomini. Sebbene siano stati sviluppati nuovi farmaci per il trattamento del carcinoma prostatico, il tasso di risposta rimane comunque basso, con farmacoresistenza ed effetti collaterali frequenti. Per sviluppare farmaci più efficaci, il progetto PCaProTreat, supportato dall’UE, si è proposto di migliorare le attuali conoscenze a livello molecolare sul carcinoma prostatico. PCaProTreat ha modellato i megadati ricavati da tecnologie di multiomica che coinvolgono il plasma urinario e seminale, peptidomica, proteomica dei tessuti e trascrittomica, insieme alla letteratura che definiva le firme molecolari per la progressione della malattia. Strumenti bioinformatici hanno quindi determinato nuovi bersagli farmacologici e potenziali farmaci terapeutici. «Attualmente non esistono farmaci basati su profili multiomici in fase di sviluppo clinico, quindi si tratta di una vera e propria innovazione», afferma Agnieszka Latosinska, borsista Marie Skłodowska-Curie, di Mosaiques Diagnostics, che ospita il progetto.
La firma molecolare
Il carcinoma prostatico è una malattia molto complessa. Anche se tra i diversi pazienti i sintomi potrebbero essere simili, l’insieme di molecole note come «firma molecolare» responsabile della progressione della malattia può essere diverso. Poiché i farmaci agiscono a livello molecolare, principalmente sulle proteine, questa differenza molecolare tra i pazienti significa che, sebbene un farmaco possa apportare benefici ad alcuni pazienti, potrebbe comunque non essere efficace per tutti. Inoltre, poiché l’ambiente molecolare è dinamico, i tumori potrebbero sviluppare resistenza rendendo inefficace un farmaco. Preziosi campioni ricchi di informazioni molecolari possono essere raccolti dal tessuto prostatico, dalle urine e dal plasma seminale. Il tessuto prostatico è il sito della crescita tumorale. Il plasma seminale contiene proteine secrete dal tessuto prostatico, mentre l’urina contiene proteine che sono state rilasciate a seguito della crescita del tumore. Per studiare i cambiamenti in questi campioni, è possibile utilizzare insiemi di dati peptidomici, proteomici e trascrittomici per valutare migliaia di molecole contemporaneamente e a diversi livelli molecolari, quali mRNA o proteine. «Per far crescere i tumori, le molecole lavorano insieme. Con l’ingegneria inversa di questa organizzazione molecolare correlata alla malattia, siamo in grado di individuare i migliori obiettivi per i farmaci al fine di migliorare o addirittura rivoluzionare la gestione della malattia», spiega Latosinska.
Il significato della riprogrammazione metabolica
Sono stati analizzati e incrociati tra loro i profili molecolari provenienti dal plasma seminale di 80 uomini, dai dati di peptidomica urinaria di 823 uomini, dai dati di proteomica tissutale di 104 uomini e dai dati di trascrittomica provenienti da 1 707 uomini. L’integrazione di questi diversi tipi di megadati si è rivelata una vera sfida. Ma è stato necessario superare i limiti inerenti alla descrizione del carcinoma prostatico in base a sole caratteristiche cliniche, quali lo stadio del tumore o i livelli di antigene specifici della prostata. Ciò ha portato alla scoperta di una firma molecolare per la progressione del carcinoma prostatico composta da 392 proteine. Il team ha dimostrato che i cambiamenti associati alla progressione del carcinoma prostatico sono dominati dall’aumento delle proteine implicate nei processi metabolici, suggerendo che la riprogrammazione metabolica è la chiave per la progressione del cancro. La modellizzazione computerizzata ha previsto 68 farmaci/composti con il potenziale per invertire la firma molecolare e quindi combattere la progressione del cancro. Tra i risultati più promettenti, sono stati scoperti sette nuovi farmaci candidati, precedentemente non testati per il carcinoma prostatico. Il team sta ora lavorando per testare questi farmaci candidati in appropriate linee cellulari e modelli animali di carcinoma prostatico, in collaborazione con aziende farmaceutiche. In caso di successo, questi composti saranno poi testati in sperimentazioni cliniche sull’uomo. «Se abbiamo ragione sul fatto che l’efficacia di un farmaco è determinata dalla sua capacità di invertire i cambiamenti molecolari alla base del carcinoma prostatico, l’identificazione di nuovi farmaci candidati a guida molecolare potrebbe aiutare i trattamenti a scavalcare tutta una serie di passaggi di ricerca», aggiunge Latosinska.
Parole chiave
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