Determinar el perfil molecular del cáncer de próstata da esperanzas de identificar fármacos más eficaces
Se diagnostica cáncer de próstata a aproximadamente uno de cada nueve hombres. En 2018, más de 1,2 millones de hombres en todo el mundo recibieron un nuevo diagnóstico de cáncer de próstata, incluidos alrededor de 500 000 en Europa, lo que lo convierte en la segunda forma más frecuente de cáncer diagnosticada en hombres. Aunque se han desarrollado nuevos fármacos para tratar el cáncer de próstata, la tasa de respuesta sigue siendo baja y son frecuentes los efectos secundarios y la farmacorresistencia. Con el objetivo de desarrollar medicamentos más eficaces, el proyecto PCaProTreat, financiado con fondos europeos, se propuso mejorar los conocimientos actuales sobre el cáncer de próstata a nivel molecular. PCaProTreat modeló datos masivos obtenidos a partir de tecnologías multiómicas que involucran plasma urinario y seminal, peptidómica, proteómica de tejidos y transcriptómica, junto con publicaciones que definían las firmas moleculares para el avance de la enfermedad. A continuación, con herramientas bioinformáticas se determinaron objetivos farmacológicos novedosos y posibles fármacos terapéuticos. «Actualmente, no existen fármacos basados en perfiles multiómicos en desarrollo clínico, de modo que se trata de una verdadera innovación», afirma Agnieszka Latosinska (beneficiaria de una beca individual de investigación Marie Skłodowska-Curie) de Mosaiques Diagnostics, anfitrión del proyecto.
La firma molecular
El cáncer de próstata es una enfermedad muy compleja. Aunque los síntomas tal vez sean similares entre los distintos pacientes, el conjunto de moléculas conocido como «firma molecular», responsable del avance de la enfermedad, puede diferir de un caso a otro. Como los fármacos actúan a nivel molecular, principalmente sobre las proteínas, esta diferencia molecular entre pacientes significa que un fármaco que beneficia a algunos de ellos puede no ser eficaz para todos. Además, dado que el entorno molecular es dinámico, los tumores pueden desarrollar resistencia y convertir un fármaco en ineficaz. Se pueden obtener muestras valiosas con abundante información molecular del tejido prostático, la orina y el plasma seminal. El tejido prostático es donde crece el tumor. El plasma seminal contiene proteínas secretadas por el tejido prostático, mientras que la orina recibe proteínas liberadas debido al crecimiento tumoral. Con el fin de investigar los cambios en estas muestras, se pueden utilizar conjuntos de datos peptidómicos, proteómicos y transcriptómicos para evaluar miles de moléculas simultáneamente y a diferentes niveles moleculares, como ARNm o proteína. «Las moléculas trabajan juntas para que los tumores crezcan. Si aplicamos ingeniería inversa a esta organización molecular relacionada con la enfermedad, podemos determinar las mejores dianas terapéuticas para mejorar o incluso revolucionar la gestión del cáncer», explica Latosinska.
La importancia de la reprogramación metabólica
Se analizaron y correlacionaron de forma cruzada los perfiles moleculares del plasma seminal de 80 hombres, la peptidómica urinaria de 823 hombres, la proteómica tisular de 104 hombres y los datos transcriptómicos de 1 707 hombres. Integrar estos diferentes tipos de datos masivos supuso todo un reto, pero era necesario superar las limitaciones inherentes a describir el cáncer de próstata únicamente en función de características clínicas, como el estadio del tumor o los niveles de antígeno prostático específico, lo cual dio lugar al descubrimiento de una firma molecular para el avance del cáncer de próstata compuesta por 392 proteínas. El equipo demostró que los cambios asociados con el avance del cáncer de próstata están dominados por el aumento de las proteínas implicadas en los procesos metabólicos, lo que sugiere que la reprogramación metabólica es clave para la progresión del cáncer. Los modelos informáticos predijeron sesenta y ocho fármacos/compuestos con potencial para revertir la firma molecular y, por tanto, combatir el avance del cáncer. Entre los hallazgos más prometedores se hallaron siete nuevos candidatos a fármacos, no probados previamente para el cáncer de próstata. El equipo trabaja ahora en probar dichos candidatos a fármacos en líneas celulares de cáncer de próstata apropiadas y en modelos animales en colaboración con empresas farmacéuticas. Si el resultado es favorable, tales compuestos se probarán en ensayos clínicos humanos. «Si estamos en lo cierto y la eficacia farmacológica viene determinada por su capacidad para revertir los cambios moleculares subyacentes al cáncer de próstata, identificar nuevos candidatos a fármacos de origen molecular podría ahorrar a los tratamientos una serie de pasos de investigación», añade Latosinska.
Palabras clave
PCaProTreat, cáncer de próstata, molecular, multiómico, enfermedad, fármacos, proteínas, plasma seminal, peptidómica urinaria, proteómica tisular, transcriptómica, metabólico
