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Biochemically modified messenger RNA encoding nucleases for in vivo gene correction of severe inherited lung diseases

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L’ARNm modifié et l’édition des gènes s’avèrent être des options prometteuses pour traiter les maladies pulmonaires

Les maladies pulmonaires telles que la mucoviscidose compromettent la qualité de vie et aboutissent à un décès précoce. Une approche innovante à la thérapie génique pourraient aider les patients et peut‑être même renforcer le système immunitaire contre le cancer et la COVID‑19.

Santé

La mucoviscidose et la déficience en protéine B du surfactant (SP‑B) sont des maladies pulmonaires mortelles. Pour la première, les mutations du gène codant la protéine régulatrice de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose résultent en sécrétions épaisses à l’origine de difficultés respiratoires et d’infections pulmonaires fréquentes. Cette maladie affecte plus de 70 000 personnes dans le monde. La déficience en SP‑B aboutit à une insuffisance respiratoire rapide et mortelle au cours de la première année de vie, du fait de mutations des gènes codant la SP‑B. Les tentatives d’utilisation de la thérapie génique, administrée aux cellules pertinentes pour traiter ces maladies, ont été contrecarrées par le mécanisme de défense des poumons. Ce dernier agit comme une barrière contre l’administration directe des traitements. Soit les traitements n’ont pas pu atteindre les cellules cibles, soit la réaction escomptée des cellules cibles était insuffisante. Le projet BREATHE, soutenu par l’UE, a étudié des méthodes thérapeutiques fondées sur l’ARN et moins conventionnelles. L’équipe s’est inspirée du travail précédemment mené par Michael Kormann, coordinateur du projet BREATHE. Cela a permis de mettre en avant l’impact positif de la modification de l’ARNm supplémentaire chez les souris déficientes en SP‑B. Au cours du projet, les chercheurs ont administré des ARNm chimiquement modifiés aux cellules de la trachée. Ce composé formé de nanoparticules a entraîné la correction génique d’une partie de la cellule pulmonaire chez les souris déficientes en SP‑B. Le Kormann Lab (site web en allemand), hôte du projet, a récemment utilisé avec succès la thérapie par ARNm pour traiter la mucoviscidose. La thérapie de correction génique du laboratoire a également été couronnée de succès. «Notre laboratoire a été le premier à démontrer non seulement que l’application en intraveineuse de l’ARNm modifié aboutit à une fonction pulmonaire normale, mais également que l’édition des gènes chez les souris déficientes en SP‑B permet d’allonger considérablement leur durée de vie», explique Michael Kormann. Des brevets ont déjà été délivrés pour la supplémentation d’ARNm et la correction des gènes fondée sur l’ARNm, et d’autres sont en attente pour l’édition des gènes basée uniquement sur l’ARN pour une utilisation chez les patients.

Découvertes avancées

Le soutien du Conseil européen de la recherche a permis à l’équipe d’étudier les mécanismes pulmonaires de souris à l’aide du système flexiVent. Il mesure avec précision les paramètres spécifiques de la fonction pulmonaire, tels que le volume expiratoire forcé. Bon nombre de ces résultats sont déjà disponibles. Par exemple, l’équipe a publié les résultats des expérimentations pour trouver un ARNm hautement actif codant la protéine «Cas9», pouvant être administré à maintes reprises sans provoquer d’immunoréaction. Cela est important car l’ARNm délivre l’ensemble des composants requis pour la correction génique, ce qui signifie que de multiples applications du traitement pourraient être nécessaires. «En soi, cela constitue une petite révolution pour la correction génique dans l’organisme», fait remarquer Michael Kormann. En lien avec cela, le laboratoire a également publié des découvertes par rapport aux tests de dosage immuno‑enzymatique (ELISA) menés pour évaluer la capacité des ARNm à provoquer des immunoréactions. Ces tests incubent des échantillons sanguins humains révélant les schémas des petites protéines relâchées par le système immunitaire appelées cytokines.

Un large éventail d’applications

«Lorsqu’elles sont utilisées pour coder des composants d’édition des gènes, nos optimisations créent de puissants outils polyvalents pour une grande variété de traitements. Au‑delà des maladies pulmonaires génétiques, telles que la mucoviscidose, la bronchopneumopathie chronique obstructive (COPD) et l’asthme, elles ont le potentiel de déclencher la lutte des cellules immunitaires contre leurs cibles telles que les cellules cancéreuses ou même les infections virales telles que la COVID‑19», indique Michael Kormann. La prochaine étape portera sur la démonstration de l’efficacité de cette technique chez des patients atteints de mucoviscidose en stade terminal. Pour ce faire, l’équipe recherchera un financement supplémentaire, tout en planifiant également l’étude plus poussée des possibilités pour l’édition des gènes fondée sur l’ARN afin de renforcer le système immunitaire.

Mots‑clés

BREATHE, gène, mucoviscidose, protéine, protéine B du surfactant, déficience, respiratoire, ARN, immuno‑enzymatique, nanoparticules, COVID‑19

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