Behandlung von Lungenkrankheiten mit modifizierter mRNA und Genom-Editierung

Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose gehen mit verringerter Lebensqualität und frühzeitigem Tod einher. Ein innovativer gentherapeutischer Ansatz soll Betroffenen nun Linderung verschaffen und auch das Immunsystem gegen Krebserkrankungen und COVID-19 stärken.

Gesundheit

Mukoviszidose und ein Mangel des Surfactant-Proteins B (SP-B) sind tödliche Lungenerkrankungen. Bei Mukoviszidose führen Mutationen im Gen, das für das Protein CFTR Zystische Fibrose-Transmembran-Regulator kodiert, zur Bildung zähflüssiger Sekrete und damit zu Atembeschwerden und gehäuften Lungeninfektionen. Betroffen sind weltweit mehr als 70 000 Menschen. Der SP-B-Mangel aufgrund von Mutationen in den entsprechenden Genen führt innerhalb des ersten Lebensjahres zu akutem Lungenversagen. Gentherapeutische Ansätze der betroffenen Zellen werden bislang durch Abwehrmechanismen der Lunge verhindert, da die Wirkstoffe nicht direkt zum Zielort gelangen können. Entweder erreichen die Wirkstoffe die Zielzellen nicht, oder die gewünschte Reaktion in den Zielzellen bleibt zu schwach. So forschte das EU-finanzierte Projekt BREATHE an unkonventionelleren RNA-Therapien und baute hierfür auf früheren Forschungen von Michael Kormann auf, dem Projektkoordinator von BREATHE. Dabei wurde an SP-B-defizienten Mäusen ein Behandlungserfolg mittels Modifizierung spezieller mRNA demonstriert. Im Projekt wurden Zellen der Luftröhre mit chemisch modifizierter mRNA behandelt, die auf Nanopartikeln aufgebracht war, sodass bei den SP-B-defizienten Mäusen eine partielle Genkorrektur von Lungenzellen gelang. Das www.kormann-lab.de (Kormann Lab), das das Projekt betreute, demonstrierte mittels mRNA-Therapie kürzlich einen Behandlungserfolg bei Mukoviszidose und führte auch eine erfolgreiche Genkorrektur durch. „Unser Labor hat erstmals gezeigt, dass sich die Lungenfunktion durch intravenös verabreichte modifizierte mRNA normalisiert, aber auch, dass die Lebenszeit SP-B-defizienter Mäuse mittels Genom-Editierung deutlich verlängert werden kann“, erklärt Kormann. Für die mRNA-Supplementierung und mRNA-basierte Genkorrektur liegt bereits ein Patent vor, weitere Patente wurden für die medizinische Anwendung gentechnisch modifizierter RNA angemeldet.

Forschungsergebnisse auf Spitzenniveau

Unterstützt durch den Europäischen Forschungsrat untersuchte die Forschungsgruppe mit dem System flexiVent die Lungenmechanik von Mäusen und konnte damit spezifische Lungenfunktionsparameter (u. a. forciertes exspiratorisches Volumen) genau ermitteln. Viele Ergebnisse hierzu wurden bereits veröffentlicht, u. a. aus experimentellen Studien zu hochaktiver mRNA, die für das Protein Cas9 kodiert und wiederholt verabreicht werden kann, ohne eine Immunantwort zu erzeugen. Von Bedeutung ist dies vor allem, weil die mRNA sämtliche für die Genkorrektur erforderlichen Komponenten liefert, auch wenn die Anwendung möglicherweise mehrfach wiederholt werden muss. „Selbst dies ist bereits ein kleiner Durchbruch für die Genkorrektur im Körper“, merkt Kormann an. Hierzu veröffentlichte das Labor auch Ergebnisse von ELISA-Tests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, Enzymimmunoassay), mit denen bestimmt werden kann, inwieweit mRNA eine Immunantwort erzeugen kann. Diese Tests mit inkubierten menschlichen Blutproben zeigten Muster kleiner Proteine auf, die vom Immunsystem freigesetzt werden, sogenannte Zytokine.

Eine Vielzahl von Anwendungen

„Unsere Optimierungen bei der Kodierung von Gen-Editierungskomponenten schufen die Basis für leistungsstarke, vielseitige Werkzeuge, die für ein breites Spektrum von Therapien anwendbar sind. Neben genetisch bedingten Lungenerkrankungen wie Mukoviszidose, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) und Asthma können Immunzellen so konditioniert werden, dass sie Zielstrukturen wie Krebszellen oder sogar Viren wie COVID-19 angreifen“, sagt Kormann. Demnächst soll die Wirksamkeit der Methode an todkranken von Mukoviszidose Betroffenen demonstriert werden. Hierfür sollen weitere Mittel eingeworben und Möglichkeiten der RNA-basierten Genom-Editierung zur Stärkung des Immunsystems genauer untersucht werden.

Schlüsselbegriffe

BREATHE, Gen, Mukoviszidose, Protein, Surfactant-Protein, SP-B, Defizienz, Atemwege, RNA, Immunosorbens, Nanopartikel, COVID-19

Biochemically modified messenger RNA encoding nucleases for in vivo gene correction of severe inherited lung diseases

Behandlung von Lungenkrankheiten mit modifizierter mRNA und Genom-Editierung

Forschungsergebnisse auf Spitzenniveau

Eine Vielzahl von Anwendungen

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