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Biochemically modified messenger RNA encoding nucleases for in vivo gene correction of severe inherited lung diseases

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L’mRNA modificato e l’editing genetico promettono di curare le malattie polmonari

Le malattie polmonari come la fibrosi cistica riducono la qualità della vita e portano a morte precoce. Un approccio innovativo alla terapia genica potrebbe aiutare i malati e potrebbe anche sostenere il sistema immunitario contro il cancro e la Covid-19.

Salute

La fibrosi cistica (FC) e la carenza di proteina B del surfattante (SP-B) sono pneumopatie fatali. Nella prima, mutazioni nel gene che codifica per la proteina del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica provocano secrezioni dense che causano difficoltà respiratorie e frequenti infezioni polmonari. La condizione colpisce oltre 70 000 persone in tutto il mondo. La carenza di SP-B porta a una rapida insufficienza respiratoria fatale entro il primo anno di vita, a causa di mutazioni nei geni codificanti la SP-B. I tentativi di utilizzare la terapia genica, erogata alle cellule interessate per trattare queste condizioni, sono stati vanificati dal meccanismo di difesa dei polmoni, che funge da barriera all’erogazione diretta di trattamenti. Le terapie o non sono state in grado di raggiungere le cellule bersaglio oppure non hanno ottenuto una reazione desiderata abbastanza forte nelle stesse. Il progetto BREATHE, finanziato dall’UE, ha studiato metodi terapeutici meno convenzionali basati sull’RNA. Il gruppo di ricerca si è ispirato al lavoro svolto in precedenza da Michael Kormann, coordinatore del progetto BREATHE, che ha evidenziato l’impatto positivo della modifica dell’mRNA supplementare in topi carenti di SP-B. Durante il progetto, i ricercatori hanno fornito mRNA modificato chimicamente alle cellule all’interno della trachea. Tale composto formato con nanoparticelle ha portato alla correzione genica di una cellula polmonare parziale in topi con deficit di SP-B. Il Kormann lab (sito web in tedesco), che ha ospitato il progetto, di recente è riuscito a utilizzare la terapia con mRNA per il trattamento della FC. Il laboratorio ha avuto successo anche con la terapia di correzione genica. «Il nostro laboratorio è stato il primo a dimostrare non solo che l’applicazione di mRNA modificato per via endovenosa porta a una normale funzione polmonare, ma anche che l’editing genetico dei topi SP-B prolunga significativamente la durata della loro vita», spiega Kormann. Sono già stati concessi brevetti per l’integrazione di mRNA e la correzione genica basata su mRNA, mentre è in attesa di brevetto l’editing genetico solo per l’RNA ingegnerizzato per l’uso nei pazienti.

Risultati all’avanguardia

Il supporto del Consiglio europeo della ricerca ha consentito al gruppo di indagare sulla meccanica polmonare dei topi utilizzando il sistema flexiVent, che misura accuratamente parametri specifici della funzione polmonare, quali il volume espiratorio forzato. Molti dei risultati sono già stati resi disponibili. Ad esempio, il gruppo di ricerca ha pubblicato i risultati degli esperimenti per trovare la codifica mRNA altamente attiva per la proteina «Cas9», che può essere somministrata ripetutamente senza provocare una risposta immunitaria. Ciò è significativo in quanto l’mRNA fornisce tutti i componenti necessari per la correzione genica, il che significa che potrebbero essere necessarie più applicazioni del trattamento. «Si tratta di per sé di un piccolo passo avanti per la correzione genica nel corpo», osserva Kormann. Collegato a tutto questo, il laboratorio ha anche pubblicato i risultati dei test ELISA utilizzati per valutare la capacità degli mRNA di provocare risposte immunitarie. Questi test incubano campioni di sangue umano che rivelano schemi di piccole proteine ​rilasciate dal sistema immunitario chiamate citochine.

Una vasta gamma di applicazioni

«Quando vengono utilizzate per codificare componenti di editing genetico, le nostre ottimizzazioni creano strumenti potenti e versatili per un’ampia varietà di terapie. Oltre alle malattie polmonari genetiche, quali la FC, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e l’asma, hanno il potenziale per innescare le cellule immunitarie per combattere bersagli come le cellule tumorali o anche le infezioni virali quali la Covid-19», afferma Kormann. Il passo successivo sarebbe dimostrare l’efficacia della tecnica in pazienti con FC malati terminali. A tal fine, il gruppo sta cercando ulteriori finanziamenti e pianifica anche di studiare ulteriormente le possibilità di editing genetico basato sull’RNA per migliorare il sistema immunitario.

Parole chiave

BREATHE, gene, fibrosi cistica, proteina, proteina B del surfattante, carenza, respiratorio, RNA, immunoassorbimento, nanoparticelle, Covid-19

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