Une nouvelle stratégie de vaccination contre la tuberculose
La tuberculose est une des principales causes de mortalité dans le monde, avec près de 1,5 million de décès chaque année. La reconnaissance de l’agent causal, Mycobacterium tuberculosis, par le système immunitaire et l’activation des cellules T nécessite une présentation efficace des peptides par les cellules présentatrices d’antigènes, telles que les cellules dendritiques et les macrophages. Or, l’unique vaccin disponible le Bacillus Calmette-Guerin (BCG), n’apporte qu’une protection incomplète et variable; c’est pourquoi il importe de chercher de nouveaux vaccins.
Nouveaux antigènes de Mycobacterium tuberculosis pour la conception de vaccins
Le projet MTBHLAE a étudié le processus de présentation de l’antigène dans la tuberculose et en particulier le rôle des cellules T restreintes par HLA-E. La recherche, entreprise avec le soutien du programme Marie Skłodowska Curie (MSC), visait à identifier de nouveaux peptides dérivés de Mycobacterium tuberculosis susceptibles d’être présentés par les molécules de présentation de l’antigène HLA-E pour l’activation des cellules T protectrices. «HLA-E est une molécule intéressante pour la conception de vaccins car elle présente très peu de variations chez l’homme, contrairement aux autres molécules HLA», explique Paula Ruibal, chercheuse et titulaire d’une bourse MSC. L’équipe s’est attachée à comprendre les conditions préalables à la liaison des peptides aux molécules HLA-E, puis a utilisé ces informations pour améliorer un algorithme de prédiction susceptible d’aider à la découverte de nouveaux peptides dérivés de Mycobacterium tuberculosis . Les chercheurs ont mis en pratique un test de liaison peptidique innovant qui leur a permis de quantifier relativement la liaison du HLA-E à des centaines de séquences peptidiques différentes. Ils ont également procédé à des substitutions sur diverses positions de liants peptidiques connus à haute et moyenne concentration de HLA-E afin d’étudier comment cette substitution pourrait entraver ou favoriser la liaison peptidique. L’analyse ultérieure du motif de liaison peptidique les a aidés à comprendre les exigences moléculaires pour qu’un peptide puisse se lier au HLA-E. Les résultats ont montré qu’en dehors des principales positions d’ancrage des peptides sur le HLA-E, la liaison peut également être influencée par d’autres sites susceptibles d’avoir une influence sur les positions voisines. Il est intéressant de noter que, malgré leur séquence hautement conservée, les homologues humains, de muridés ou de primates non-humains ont montré des différences considérables dans la liaison des peptides. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour savoir si cela est dû à des variations de stabilité ou à de véritables différences dans les motifs de liaison peptidique.
Importance de MTBHLAE et projets futurs
«Le projet a apporté un éclairage important sur les exigences de liaison des peptides HLA-E et pose ainsi les bases de l’identification d’autres peptides dérivés d’agents pathogènes», souligne Paula Ruibal. L’algorithme de prédiction constitue un outil indispensable pour l’identification des peptides susceptibles de déclencher l’immunité des cellules T effectrices restreintes par HLA-E contre Mycibacterium tuberculosis.. Par ailleurs, il est également capable de prédire les peptides dérivés de n’importe quelle séquence protéique d’intérêt, ce qui étend son application à d’autres maladies infectieuses et malignes. Le fait que le HLA-E soit une molécule conservée chez tous les humains en fait une cible intéressante pour la conception de vaccins car il peut être appliqué indépendamment du bagage génétique. L’approche de MTBHLAE peut être mise en œuvre non seulement pour la conception de stratégies vaccinales optimisées, mais elle contribue également à améliorer notre compréhension de l’immunobiologie des cellules T restreintes par HLA-E. L’équipe scientifique teste actuellement la capacité des nouveaux peptides dérivés de Mycobacterium tuberculosis à induire des réponses des cellules T restreintes par HLA-E. Elle a par ailleurs reçu un financement supplémentaire pour caractériser les réponses des cellules T induites par ces peptides dans le cadre du contrôle de l’infection Mycobacterium tuberculosis in vivo chez les souris et au sein de cohortes humaines. Cette étude sera menée en collaboration avec différents partenaires, dont l’Université du Cap en Afrique du Sud.
Mots‑clés
MTBHLAE, HLA-E, tuberculose, vaccin, Mycobacterium tuberculosis, algorithme, cellules T
