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Investigation of a novel immune cell type in Tuberculosis: characterization of the specificity, function and pathogen killing ability of T cells restricted by non-classical HLA-E molecules

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Una nueva estrategia de vacunación para la tuberculosis

Los linfocitos T desempeñan un papel fundamental en el control de la infección por «Mycobacterium tuberculosis». Investigadores europeos han creado un algoritmo de predicción para la identificación de péptidos patógenos que podrían desencadenar respuestas inmunitarias protectoras, lo que abre nuevas vías hacia el desarrollo de nuevas estrategias de diseño de vacunas.

Salud

La tuberculosis es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, con cerca de 1,5 millones de fallecidos cada año. El reconocimiento del agente causante, «Mycobacterium tuberculosis» por parte del sistema inmunitario y la activación de los linfocitos T requiere una presentación eficaz de los péptidos por las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas y los macrófagos. Sin embargo, la vacuna disponible, Bacilo Calmette-Guérin (BCG), ofrece una protección incompleta y variable, de ahí la necesidad de investigar nuevas vacunas.

Nuevos antígenos de «Mycobacterium tuberculosis» para el diseño de vacunas

El proyecto MTBHLAE ha investigado el proceso de presentación de antígeno en la tuberculosis y, especialmente, el papel de los linfocitos T restringidos por HLA-E. La investigación, llevada a cabo con el respaldo del programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSC), tenía por objetivo la identificación de nuevos péptidos derivados de «Mycobacterium tuberculosis» que pudieran ser presentados por las moléculas presentadoras del antígeno HLA-E para la activación de los linfocitos T protectores. «HLA-E es una molécula interesante para el diseño de vacunas porque presenta muy poca variación en humanos, contrariamente al resto de moléculas HLA», explica Paula Ruibal, beneficiaria de una beca de investigación individual MSC. El equipo se centró en la comprensión de los requisitos previos de unión de los péptidos a las moléculas HLA-E y utilizó esta información en la mejora de un algoritmo de predicción para el descubrimiento de nuevos péptidos derivados de «Mycobacterium tuberculosis». Los investigadores utilizaron un innovador ensayo de unión de péptidos que les permitió cuantificar relativamente la unión de HLA-E a centenares de diferentes secuencias peptídicas. También realizaron sustituciones en varias posiciones de ligandos peptídicos de afinidad alta y moderada a HLA-E para investigar cómo dicha sustitución podría impedir o fomentar la unión de los péptidos. El posterior análisis del motivo de unión a péptidos les ayudó a comprender los requisitos moleculares para que cualquier péptido se una a HLA-E. Los resultados demostraron que, además de las posiciones de anclaje principales de los péptidos en el HLA-E, la unión también puede verse influida por otros lugares que pueden afectar a las posiciones vecinas. Curiosamente, los homólogos en humanos, ratones y primates no humanos demostraron diferencias considerables en la unión de los péptidos a pesar de su secuencia altamente conservada. Es necesario seguir investigando para revelar si dichas diferencias se deben a variaciones de estabilidad o a verdaderas diferencias en los motivos de unión a péptidos.

Importancia de MTBHLAE y planes para el futuro

«El proyecto ha aportado información importante sobre los requisitos de unión de los péptidos con HLA-E, que sientan la base para identificar péptidos alternativos derivados de patógenos», enfatiza Ruibal. El algoritmo de predicción constituye la herramienta imprescindible para la identificación de péptidos que puedan activar la inmunidad de los linfocitos T efectores restringida a HLA-E frente a «Mycobacterium tuberculosis». Además, permite predecir péptidos derivados de cualquier secuencia de proteínas de interés, lo que amplía su aplicación a otras enfermedades infecciosas y neoplasias malignas. El hecho de que HLA-E sea una molécula conservada en todos los humanos la convierte en una diana interesante para el diseño de vacunas, ya que puede aplicarse independientemente del trasfondo genético. El método de MTBHLAE puede aplicarse no solo en el diseño de estrategias de vacunación optimizadas, sino también en el avance de nuestra comprensión de la inmunobiología de los linfocitos T restringidos a HLA-E. En la actualidad, el equipo científico está probando la capacidad de los péptidos derivados de «Mycobacterium tuberculosis» recientemente predichos para inducir las respuestas de los linfocitos T restringidas a HLA-E. Han recibido financiación adicional para la caracterización de las respuestas de los linfocitos T inducidas por dichos péptidos en el contexto del control de la infección por «Mycobacterium tuberculosis» «in vivo» en ratones y en cohortes humanas. Este estudio será llevado a cabo en colaboración con la Universidad de Cape Town (Sudáfrica), entre otros socios.

Palabras clave

MTBHLAE, HLA-E, tuberculosis, vacuna, «Mycobacterium tuberculosis», algoritmo, linfocitos T

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