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Investigation of a novel immune cell type in Tuberculosis: characterization of the specificity, function and pathogen killing ability of T cells restricted by non-classical HLA-E molecules

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Una nuova strategia vaccinale per la tubercolosi

I linfociti T svolgono un ruolo determinante nel controllo dell’infezione da Mycobacterium tuberculosis. I ricercatori europei hanno generato un algoritmo di previsione per identificare i peptidi patogeni potenzialmente in grado di innescare risposte immunitarie di protezione, aprendo la strada a nuove strategie di progettazione dei vaccini.

Salute

La tubercolosi è una delle principali cause di mortalità in tutto il mondo, con quasi 1,5 milioni di decessi ogni anno. Il riconoscimento dell’agente eziologico, il Mycobacterium tuberculosis, da parte del sistema immunitario e l’attivazione dei linfociti T richiedono l’efficiente schieramento dei peptidi da parte delle cellule che presentano l’antigene, quali le cellule dendritiche e i macrofagi. Tuttavia, la vaccinazione disponibile con il bacillo di Calmette e Guérin fornisce una protezione incompleta e variabile, ed è perciò necessaria la ricerca di nuovi vaccini.

Nuovi antigeni del Mycobacterium tuberculosis per la progettazione dei vaccini

Il progetto MTBHLAE ha studiato il processo di presentazione degli antigeni nella tubercolosi e in particolare il ruolo dei linfociti T ristretti per HLA-E. La ricerca, intrapresa con il sostegno del programma Marie Skłodowska Curie (MSC), ha cercato di identificare nuovi peptidi derivati dal Mycobacterium tuberculosis che potrebbero essere presentati dalle molecole HLA-E che presentano l’antigene per l’attivazione dei linfociti T protettivi. «La HLA-E è una molecola interessante per la progettazione di vaccini in quanto mostra una variazione molto ridotta negli esseri umani, al contrario di altre molecole HLA», spiega Paula Ruibal, borsista di ricerca MSC. Il team si è concentrato sulla comprensione dei prerequisiti per il legame dei peptidi alle molecole HLA-E e ha utilizzato queste informazioni per migliorare un algoritmo di previsione mirato alla scoperta di nuovi peptidi derivati dal Mycobacterium tuberculosis. I ricercatori si sono avvalsi di un innovativo test del legame peptidico che ha consentito loro di quantificare relativamente il legame di HLA-E a centinaia di sequenze peptidiche differenti. Inoltre, essi hanno effettuato delle sostituzioni in varie posizioni dei leganti peptidici noti elevati e moderati per HLA-E, per studiare il modo in cui tali sostituzioni potevano impedire o promuovere il legame. Le successive analisi del motivo del legame peptidico li ha aiutati a comprendere i requisiti molecolari per il legame dei peptidi alle HLA-E. I risultati hanno dimostrato che, oltre alle principali posizioni di ancoraggio dei peptidi alle HLA-E, il legame può essere influenzato anche da altri siti che potrebbero influire sulle posizioni vicine. È interessante notare che omologhi umani, murini e di primati non umani hanno dimostrato differenze notevoli nel legame peptidico, nonostante la loro sequenza altamente conservata. Sono necessari ulteriori studi per scoprire se ciò è dovuto a variazioni di stabilità o a effettive differenze nei motivi del legame peptidico.

Rilevanza di MTBHLAE e programmi futuri

«Il progetto ha fornito importanti informazioni sui requisiti del legame peptidico alle HLA-E che gettano le basi per identificare peptidi alternativi derivati dagli agenti patogeni», sottolinea Ruibal. L’algoritmo di previsione costituisce uno strumento indispensabile per l’identificazione dei peptidi in grado di innescare l’immunità dei linfociti T effettori ristretti alle HLA-E nei confronti del Mycobacterium tuberculosis. Inoltre, l’algoritmo può prevedere i peptidi derivati da sequenze proteiche di interesse, ampliando la sua applicazione ad altre malattie infettive e alle neoplasie. Il fatto che la HLA-E sia una molecola conservata in tutti gli esseri umani la rende un bersaglio interessante per la progettazione di vaccini, in quanto può essere applicata indipendentemente dal patrimonio genetico. L’approccio di MTBHLAE può essere adottato non solo per la progettazione di strategie vaccinali ottimizzate, ma anche per aumentare la nostra comprensione dell’immunobiologia dei linfociti T ristretti alle HLA-E. Attualmente, il team scientifico sta testando la capacità dei peptidi derivati da Mycobacterium tuberculosis di nuova predizione di indurre risposte dei linfociti T ristretti alle HLA-E. I ricercatori hanno ricevuto ulteriori finanziamenti per caratterizzare le risposte dei linfociti T indotte da questi peptidi nel contesto del controllo dell’infezione da Mycobacterium tuberculosis in vivo nei topi e nelle coorti umane. Lo studio sarà condotto in collaborazione con l’Università di Cape Town, in Sud Africa, tra gli altri partner.

Parole chiave

MTBHLAE, HLA-E, tubercolosi, vaccino, Mycobacterium tuberculosis, algoritmo, linfociti T

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