Neue Strategie in der Tuberkulose-Impfstoffentwicklung
Tuberkulose ist mit jährlich weltweit fast 1,5 Millionen Todesfällen eine der häufigsten Todesursachen. Die Erkennung des Krankheitserregers Mycobacterium tuberculosis durch das Immunsystem und die T-Zell-Aktivierung erfordert die effiziente Präsentation der Peptide durch antigenpräsentierende Zellen, wie zum Beispiel dendritische Zellen und Makrophagen. Der verfügbare BCG-Impfstoff (Bacillus Calmette-Guérin) bietet jedoch nur einen unvollständigen und unzuverlässigen Schutz, was die Erforschung neuartiger Impfstoffe erfordert.
Neuartige Mycobacterium-tuberculosis-Antigene für die Impfstoffentwicklung
Das Projekt MTBHLAE untersuchte den Prozess der Antigenpräsentation bei Tuberkulose und insbesondere die Funktion der HLA-E-restringierten T-Zellen. Das mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführte Forschungsvorhaben zielte auf die Bestimmung neuartiger, Mycobacterium-tuberculosis-abgeleiteter Peptide ab, die von den HLA-E-antigenpräsentierenden Molekülen zur Aktivierung schützender T-Zellen präsentiert werden könnten. „HLA-E ist ein interessantes Molekül für die Impfstoffentwicklung, da es im Gegensatz zu anderen HLA-Molekülen beim Menschen nur sehr geringe Variationen aufweist“, erklärt Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiatin Paula Ruibal. Das Team konzentrierte sich auf das Verständnis der Voraussetzungen, unter denen Peptide HLA-E-Moleküle binden können, und wendete diese Daten zur Verbesserung eines Vorhersagealgorithmus für die Entdeckung neuartiger, von Mycobacterium tuberculosis abgeleiteter Peptide an. Die Forschungsgruppe setzte einen innovativen Peptidbindungstest ein, mit dem die HLA-E-Bindung an hunderte verschiedene Peptidsequenzen relativ quantifiziert werden konnte. Sie führte außerdem Substitutionen an verschiedenen Positionen bekannter starker und moderater Peptidbinder an HLA-E durch, um zu erforschen, wie diese Substitution die Peptidbindung behindern oder fördern könnte. Die nachfolgende Analyse des Peptidbindungsmotivs verdeutlichte die molekularen Voraussetzungen, die jedes Peptid erfüllen muss, um HLA-E zu binden. Die Ergebnisse zeigten, dass abgesehen von den Hauptverankerungspositionen des Peptids an HLA-E die Bindung auch durch andere Stellen zu beeinflussen ist, welche die benachbarten Positionen beeinträchtigen könnten. Interessanterweise zeigten die beim Menschen, bei Mäusen und nichtmenschlichen Primaten vorkommenden Ausprägungen trotz ihrer hochkonservierten Sequenz erhebliche Unterschiede in der Peptidbindung. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu klären, ob dies auf Stabilitätsvariationen oder echte Unterschiede in den Peptidbindungsmotiven zurückzuführen ist.
Bedeutung von MTBHLAE und Zukunftspläne
„Das Projekt hat wichtige Erkenntnisse über die Anforderungen an die HLA-E-Peptidbindung geliefert, welche die Grundlage für die Ermittlung alternativer, von Krankheitserregern abgeleiteter Peptide bilden“, betont Ruibal. Der Vorhersagealgorithmus bildet ein unverzichtbares Werkzeug zur Bestimmung von Peptiden, welche eine HLA-E-restringierte Effektor-T-Zell-Immunität gegen Mycobacterium tuberculosis auslösen können. Zudem kann er Peptide vorhersagen, die von jeder diesbezüglich interessanten Proteinsequenz abzuleiten sind, was seine Anwendung auf andere Infektionskrankheiten und Erkrankungen mit hohem Malignitätsgrad ausweitet. Die Tatsache, dass HLA-E ein bei allen Menschen konserviertes Molekül ist, lässt es zum interessanten Ziel für die Impfstoffentwicklung werden, da es unabhängig vom genetischen Hintergrund angewendet werden kann. Der Ansatz von MTBHLAE kann nicht nur der Entwicklung optimierter Impfstoffstrategien, sondern auch dem Vorankommen unseres Wissens über die HLA-E-restringierte T-Zell-Immunbiologie dienen. Gegenwärtig erprobt das wissenschaftliche Team, ob neu vorhergesagte, von Mycobacterium tuberculosis abgeleitete Peptide HLA-E-restringierte T-Zell-Antworten induzieren können. Es hat zusätzliche Finanzmittel erhalten, um die durch diese Peptide hervorgerufenen T-Zell-Antworten im Zusammenhang mit der Bekämpfung von Mycobacterium-tuberculosis-Infektionen in vivo bei Mäusen und Humankohorten zu charakterisieren. Diese Untersuchung wird in Zusammenarbeit mit der Universität Kapstadt in Südafrika sowie weiteren Partnern durchgeführt werden.
Schlüsselbegriffe
MTBHLAE, HLA-E, Tuberkulose, Impfstoff, Mycobacterium tuberculosis, Algorithmus, T-Zellen
