Desvelar los misterios de las moléculas de ARN de cadena larga
La mayoría de las funciones celulares las realizan las proteínas. La información para producir estas proteínas está codificada en el ADN que se transcribe en moléculas de ARN. Sin embargo, solo el 1 % del genoma humano participa en la codificación de secuencias de proteínas y gran parte del 99 % restante de las regiones «no codificantes» del genoma se transcribe en moléculas de ARN no codificante de cadena larga (ARNncl). Los investigadores calculan que el genoma humano contiene cerca de veinte mil genes de ARNncl, muchos de los cuales desempeñan un papel importante en procesos biológicos como la compensación de dosis, la regulación transcripcional y el establecimiento de la identidad celular. También se los ha relacionado con enfermedades que incluyen el cáncer y trastornos neurológicos. No obstante, a pesar de desempeñar estas funciones, aún no se comprenden bien los ARNncl. El proyecto lincSAFARI, financiado con fondos europeos y respaldado por el Consejo Europeo de Investigación, está trabajando en colmar esta laguna del conocimiento. «Nuestro objetivo es comprender mejor cómo han cambiado estas secuencias del genoma durante la evolución, qué tipos de funciones realizan y cómo pueden estudiarse estas funciones de forma eficiente en un entorno de laboratorio», afirma Igor Ulitsky, investigador del Instituto Científico Weizmann y coordinador del proyecto lincSAFARI.
Varios descubrimientos importantes
El proyecto se basó en la hipótesis de que muchos loci de ARNncl desempeñan funciones clave en la regulación génica durante la diferenciación celular. Esta hipótesis se puso a prueba mediante un enfoque interdisciplinar que combinó la biología computacional, molecular y de células madre. «Dado que esta metodología era modulable, pudimos estudiar ARNncl que no se habían caracterizado en absoluto y, por último, centrarnos en sus bases individuales», explica Ulitsky. «Esto nos permitió no solo comprender qué funciones desempeñan los ARNncl en procesos clave, sino, lo que es más importante, cómo pueden aprovecharse estas funciones para identificar dianas terapéuticas y crear fármacos». Esta metodología también condujo a una serie de descubrimientos importantes. Por ejemplo, los investigadores encontraron una forma de comparar con eficiencia secuencias de ARNncl de especies diferentes, un proceso que les permitió hallar regiones muy cortas que son importantes desde el punto de vista funcional. «Descubrimos un ARNncl que resulta prometedor como diana terapéutica para un tipo de epilepsia», añade Ulitsky. «También encontramos una familia antes desconocida de elementos cortos de ARN que dictan dónde termina en las células el ARNncl que los contiene».
Partir de cero
Según Ulitsky, este proyecto fue especialmente complicado, ya que requirió que los investigadores partieran casi de cero. «Cuando comenzamos, no sabíamos apenas nada sobre la mayoría de los genes que estudiamos», señala el investigador. «Pero, para cuando finalizó el proyecto, sabíamos mucho, lo que incluye su función, cómo esta función se relaciona con condiciones naturales concretas y, en parte, cómo se realizan estas funciones». Ahora, los investigadores están trabajando en generalizar estos descubrimientos a los cientos de miles de ARNncl que siguen siendo un misterio. «Gracias a los métodos que desarrollamos durante el proyecto lincSAFARI, ya no necesitamos hacerlo de uno en uno, sino que podemos hacerlo a través de un proceso simplificado y eficiente», concluye Ulitsky. Esta investigación constituirá la mayor parte del proyecto lncIMPACT, financiado con fondos europeos.
Palabras clave
lincSAFARI, moléculas de ARN no codificante de cadena larga, célula madre, biología, secuencias de proteínas, ADN, ARN, genoma humano