Neue Forschungen zu langen RNA-Molekülen
Die meisten zellulären Funktionen fallen in den Aufgabenbereich von Proteinen. Die Informationen zur Herstellung dieser Proteine liefert wiederum die DNA(öffnet in neuem Fenster), die in RNA-Moleküle(öffnet in neuem Fenster) umgeschrieben wird. Allerdings kodiert nur 1 % des menschlichen Genoms(öffnet in neuem Fenster) für Proteinsequenzen, sodass der Großteil der übrigen 99 % so genannter nicht-kodierender Regionen hingegen in lange RNA-Moleküle (lncRNA) transkribiert wird. Schätzungen zufolge enthält das menschliche Genom fast 20 000 lncRNA-Gene. Vielen dieser Gene kommt eine wichtige Rolle bei biologischen Prozessen zu, etwa Dosiskompensation, Transkriptionsregulation und Herausbildung der Zellidentität, sie sind aber auch an Krankheiten wie Krebs und neurologischen Störungen beteiligt. Trotz dieser wichtigen Funktionen ist noch zu wenig über lncRNA bekannt. Diese Wissenslücke sollte nun das EU-finanzierte Projekt lincSAFARI(öffnet in neuem Fenster) schließen und wurde dabei vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster) unterstützt. „Wir wollen insbesondere besser verstehen, wie sich diese Genomsequenzen im Lauf der Evolution verändert haben, welche Arten von Funktionen sie haben, und wie sich diese Funktionen unter Laborbedingungen genauer untersuchen lassen“, sagt Igor Ulitsky, Forscher am Weizmann-Institut für Wissenschaft(öffnet in neuem Fenster) in Israel und Projektkoordinator von lincSAFARI.
Neue wichtige Entdeckungen
Die Arbeitshypothese des Projekts lautete, dass vielen lncRNA-Loci eine Schlüsselrolle bei der Genregulation(öffnet in neuem Fenster) während der Zelldifferenzierung zukommt. Geprüft wurde die Hypothese mit einem interdisziplinären kombinierten Ansatz aus Computer-, Molekular- und Stammzellbiologie(öffnet in neuem Fenster). „Da diese Methode skalierbar ist, konnten wir uns zuvor noch nicht charakterisierten langen RNA und damit auch deren spezifischen Basen widmen“, erklärt Ulitsky. „So fanden wir nicht nur heraus, welche Rolle lncRNA bei wichtigen Prozessen spielen, sondern vor allem, wie diese Funktionen genutzt werden können, um therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren und Wirkstoffe zu entwickeln.“ Schließlich enthüllte diese Strategie noch einige weitere wichtige Aspekte: entwickelt wurde etwa eine effiziente Vergleichsmethode für lncRNA-Sequenzen aus verschiedenen Arten, sodass wiederum ultrakurze Regionen mit wichtigen Funktionen gefunden wurden. „Wir entdeckten eine lncRNA, die sich als therapeutisches Ziel für eine Form von Epilepsie(öffnet in neuem Fenster) eignen könnte“, fügt Ulitsky hinzu. „Zudem fanden wir eine bis dato unbekannte Familie kurzer RNA-Elemente, die darüber entscheiden, an welcher Stelle der Zelle ihre jeweilige lncRNA platziert wird.“
Noch einmal bei Null anfangen
Schwierig war bei dem Vorhaben vor allem, dass noch einmal ganz von vorn angefangen werden musste, erinnert sich Ulitsky. „Zu Beginn des Projekts wussten wir über die meisten Gene, mit denen wir arbeiten wollten, fast gar nichts“, wie er erklärt. „Deutlich anders sah dies zum Projektende aus: wir hatten viel hinzugelernt über deren Funktionen, Zusammenhänge zwischen Funktionen und spezifischen physiologischen Zuständen und teilweise auch darüber, wie diese Funktionen umgesetzt werden.“ Nun sollen die Forschungsergebnisse für Hunderttausende noch unbekannter lncRNA extrapoliert werden. „Mit den neuen Methoden, die wir im Rahmen von lincSAFARI entwickelten, müssen wir nicht mehr jede lncRNA einzeln untersuchen, sondern können den Prozess vereinfachen und optimieren“, schließt Ulitsky. Dies wird später Hauptschwerpunkt des EU-finanzierten Projekts lncIMPACT sein.
