Neuer Interaktionsmechanismus bei Knochenmetastasen
Infiltrieren Krebszellen erstmals gesundes Knochengewebe, finden sie dort eine weitgehend von Osteozyten regulierte Umgebung vor, da die Knochensubstanz zu mehr als 90 % aus Osteozyten besteht. Neueren Untersuchungen zufolge machen sich metastasierende Tumorzellen den fortwährend ablaufenden Knochenumbauprozess, der die Homöostase zwischen Knochenabbau und -neubildung herstellt, für ihre eigenen Zwecke zunutze. Dabei können sie jahrelang im Ruhezustand verbleiben und erst später reaktiviert werden, um zu metastasieren.
In-vivo-Wechselwirkung zwischen Krebszellen und Knochen im In-vitro-Modell
Schwerpunkt des Projekts META-DORM waren Signalprozesse zwischen metastasierenden Tumorzellen und Knochenmikroumgebung, insbesondere die chemischen und physikalischen Wechselwirkungen zwischen Knochen- und Krebszellen in der Ruhephase wie auch bei mechanischer Stimulation. Unterstützt wurde das teilweise im Labor des verstorbenen Professors Christopher Jacobs an der Columbia University in New York, Vereinigte Staaten, durchgeführte Projekt über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen. „Vorrangiges Forschungsziel waren für uns neue therapeutische Zielstrukturen zur Prävention oder Behandlung von Krebsmetastasen“, erklärt MSC-Forscher Stefaan Verbruggen. Projektforschende der Knight Research Group an der Fakultät für Ingenieur- und Materialwissenschaften der Queen Mary Universität London, Vereinigtes Königreich, etablierten eine In-vitro-Co-Kultur aus Osteozytenzellen und mehreren Brust-/Prostatakrebszelllinien. Mit mikroperforierten Membranen wurde dafür gesorgt, dass die Zellen Zytokinsignale austauschen können. „Wir wollten eine experimentelle Laborstrategie entwickeln, die die Signalübertragung bei Metastasen in vivo imitieren kann“, führt Verbruggen aus. In gesunden Knochen hängt die richtige Signalgebung wesentlich von ausreichender mechanischer Belastung durch körperliche Betätigung ab. Daher wurden die Osteozyten mechanischer Belastung ausgesetzt, um zu beobachten, wie sich dies auf das Invasions-, Migrations- und Proliferationsverhalten der Tumorzellen auswirkt. Die neue Versuchsanordnung sollte erstmals die Signalübertragung in vivo replizieren, damit unter verschiedenen Bedingungen der Crosstalk zwischen nativen und metastasierenden Zellen „belauscht“ werden kann.
Bedeutung der Forschung für die künftige Medizin
Die wichtigsten Ergebnisse der Studie zeigen, dass Osteozyten die Proliferation von Tumorzellen verhindern können, indem sie deren Migrationsverhalten verstärken. Inwieweit sich dadurch das Tumorwachstum unterdrücken lässt, ist offenbar von der Anwesenheit primärer Zilien auf Osteozyten abhängig, einer schlanken Ausstülpung der Zellmembran, die die Reaktion von Knochenzellen auf mechanische Kräfte und bestimmte biochemische Reize reguliert. Tumorzellen allerdings können die Expression primärer Zilien auf Osteozyten hemmen, indem sie das Zytokin TGF-beta freisetzen. Damit haben Osteozyten der Proliferation der Tumorzellen nichts mehr entgegenzusetzen, und die Metastasen breiten sich in den Knochen aus. „Unseren Ergebnissen zufolge können Tumorzellen ihr eigenes metastatisches Wachstum über eine Art Rückkopplungsschleife steuern und so die körpereigene Tumorabwehr des Knochens verhindern“, erläutert Verbruggen. Die META-DORM-Studie enthüllte damit einen neuen Mechanismus, der die Metastasierung im Knochen steuert, sodass sich die Manipulation primärer Zilien künftig als neue therapeutische Strategie anbietet. Die weitere Erforschung und Nutzung dieses interessanten Mechanismus wird für die medizinische Versorgung, den Forschungsstand in Europa zur Biologie primärer Zilien und die Krebsforschung von enormer Bedeutung sein. Die Forschungsgruppe wurde vom britischen Forschungsbeirat für Technik und physikalische Wissenschaften, (EPSRC) sowie von der Krebsforschungsorganisation des Vereinigten Königreichs für die Entwicklung einer optimierten mikrofluidischen Organ-on-a-Chip-Plattform ausgezeichnet, die die In-vivo-Mikroumgebung in Knochentumoren imitiert. „An diesem Organ-on-a-Chip-Modell können wir mögliche neue Therapien testen, um die primären Zilien medikamentös zu modifizieren“, schließt Martin Knight, Professor für Mechanobiologie am Institut für Bioingenieurwesen und stellvertretender Direktor des Zentrums für prädiktive In-vitro-Modelle und des www.cpm.qmul.ac.uk/emulate/ (Queen Mary+Emulate Organs on Chips Centre) der Queen Mary Universität London.
Schlüsselbegriffe
META-DORM, Krebs, Knochen, Osteozyten, Metastasen, Tumor, primäre Zilien, TGF-beta
