Entwirrung der Geheimnisse der DNA im virtuellen Raum
Fast jede Zelle des Körpers enthält zwei Meter DNA, die so eng aufgewickelt ist, dass sie in einen Zellkern mit einem Durchmesser passt, der kleiner ist als ein Zehntel der Breite eines menschlichen Haars. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts THREEDCELLPHYSICS war, die Struktur dieser eng gewickelten DNA zu ergründen. Eine Haarzelle und eine Leberzelle weisen die gleiche DNA auf, haben jedoch völlig verschiedene Funktionen. Der Unterschied beruht auf epigenetischen Informationen, die als biochemische Tags an den DNA-Strang angehängt sind. „Wir interessierten uns für die Struktur von Chromosomen und Genen sowie dafür, wie diese sich auf die Funktion auswirkt“, erklärt Projektleiter Davide Marenduzzo. „Wir haben uns ein Bottom-up-Modell einfallen lassen, das die entsprechenden Phänomene auf allgemeine Weise erklärt.“
Polymermodellierung
Marenduzzos Ansatz bestand darin, mithilfe einer Polymermodellierungssoftware, die in der Physik alltäglich verwendet wird, eine digitale Version der DNA zu erschaffen. Mithilfe dieses Modells konnte das Forschungsteam vorhersagen, welche Bereiche des Chromatins – die Bezeichnung der DNA und ihrer akzessorischen Proteine – eng aneinanderliegen könnten. Beispielsweise bilden Proteine im Zellkern eher zahlreiche kleine Tropfen, was Marenduzzo und sein Team als Mikrophasenseparation bezeichnen. Diese Cluster wirken sich auf die Transkription aus, da Gene, die in der DNA-Kette räumlich nah aneinanderliegen, dazu neigen, gleichzeitig exprimiert zu werden. Die Simulation einer so komplexen Struktur erforderte den Einsatz von Supercomputern sowie eine Kombination von Vorgehensweisen aus der Physik, Biologie und Polymermodellierung. „Die Polymermodellierung ist traditionell ein Verfahren aus der Physik, aber die sehr groß angelegten biophysikalischen Simulationen, die wir durchführen, sind alles andere als gewöhnlich“, fügt Marenduzzo hinzu. „Auf der ganzen Welt gibt es nur eine Handvoll Forschungsgruppen, die Chromosomen mithilfe derart großer Simulationen modellieren.“
Ein mechanistischer Ansatz
Der Ansatz des Teams hob es von den meisten anderen dieser Gruppen ab. „Viele Menschen fangen mit den Daten an und erstellen dann Modelle, die zu diesen Daten passen“, merkt Marenduzzo an. „Wir hingegen verfolgten einen mechanistischen Ansatz. Wir begannen mit einer Hypothese und trafen anhand dieser Vorhersagen, die wir dann durch weitere Experimente zu belegen versuchten.“ Die Vorhersagen des Teams wurden durch die Konformationserfassung von Chromosomen (sogenannte 3C-basierte Methoden) und Hi-C erprobt. Dabei handelt es sich um molekularbiologische Verfahren, die räumlich eng beieinanderliegende Bereiche erfassen und sie zur Identifizierung sequenzieren. Einzelheiten dieser Arbeit werden in einem online verfügbaren Vorabdruck besprochen. Neben der Betrachtung verschiedener Zelltypen sagte die Gruppe rund um Marenduzzo auch die Auswirkungen der Chromosomendeletion voraus, die das DiGeorge-Syndrom auslöst. Kürzlich entwickelte das Team das Hip-Hop-Modell, beziehungsweise das „hochgradig prädiktive, heteromorphe Polymer“, das nun unter anderem zur Erforschung der Unterschiede zwischen gesunden Zellen und Krebszellen angewendet wird.
Ein Genkatalog
Die Arbeit wurde vom Europäischen Forschungsrat unterstützt. „Ich konnte zwei talentierte Menschen fünf Jahre lang beschäftigen; das ist nicht bei vielen Finanzhilfeprogrammen möglich“, so Marenduzzo. „Eine solche Beständigkeit ist wirklich sehr hilfreich. Die Flexibilität war auch großartig – wenn ich die richtige Person zur richtigen Zeit brauchte, konnte ich sie einstellen.“ Als Nächstes hat Marenduzzos Gruppe vor, eine zweite Version von Hip-Hop zu entwickeln und alle möglichen Genstrukturen zu katalogisieren. „Wir sind von diesem Vorhaben begeistert. Ein solcher Katalog wäre für die Experimentalforschung eine großartige Ressource. Besteht Interesse an einem bestimmten Gen, so wird man diese Ergebnisse verwenden können, um nachzusehen, welche 3D-Strukturen dafür vorhergesagt werden.“
Schlüsselbegriffe
THREEDCELLPHYSICS, Polymer, Modellierung, DNA, DNS, Protein, Struktur, Hip-Hop, Konformationserfassung von Chromosomen, Chromosome conformation capture, 3C
