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The physics of three dimensional chromosome and protein organisation within the cell

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Svelare i segreti del DNA nello spazio virtuale

Un team di fisici ha lavorato per prevedere in che modo i mutamenti del codice genetico ne influenzano la produzione.

Ricerca di base

Quasi ogni tipo di cellula del corpo contiene due metri di DNA, avvolto per adattarsi a un nucleo non più largo di un decimo della larghezza di un capello umano. Comprendere la struttura di questo DNA strettamente avvolto era l’obiettivo del progetto THREEDCELLPHYSICS, finanziato dall’UE. Una cellula ciliata e una cellula epatica hanno lo stesso DNA, ma funzionalità molto diverse. Questa differenza è collegata a informazioni epigenetiche aggiunte al filamento di DNA, come i marcatori biochimici. «Ciò che ci interessa è la struttura dei cromosomi e dei geni, e come questa si collega alla funzione», spiega Davide Marenduzzo, responsabile del progetto. «Abbiamo elaborato un modello dal basso verso l’alto per spiegare questo concetto in modo generale».

Modellazione dei polimeri

L’approccio di Marenduzzo è stato quello di creare una versione digitale del DNA, utilizzando un software di modellazione dei polimeri che è comune in fisica e grazie al quale sarebbe possibile prevedere quali parti della cromatina (il nome dato al DNA e alle sue proteine accessorie) potrebbero trovarsi in stretto contatto tra loro. Ad esempio, le proteine nel nucleo tendono a formare piccole e numerose goccioline, che Marenduzzo e i suoi colleghi definiscono separazione in microfase. Questi cluster sono legati alla trascrizione, poiché i geni nel filamento di DNA che si trovano in stretta vicinanza fisica tendono a essere espressi nello stesso momento. La simulazione di una struttura così complessa ha richiesto l’utilizzo di supercomputer e di una combinazione di fisica, biologia e modellazione dei polimeri. «La modellazione dei polimeri è una tecnica della fisica tradizionale, ma la scala molto ampia delle simulazioni biofisiche che eseguiamo non è tipica», aggiunge Marenduzzo. «Per la modellazione cromosomica esistono solo piccoli gruppi al mondo in grado di fare simulazioni così ampie».

Approccio meccanicistico

L’approccio del team lo distingue dalla maggior parte di questi altri gruppi. «Molte persone partono dai dati e creano modelli in grado di adattarsi a tali dati», osserva Marenduzzo. «Il nostro focus era meccanicistico: abbiamo iniziato con un’ipotesi e generato previsioni basate su di essa, cercando di dimostrarle attraverso ulteriori esperimenti». Le loro previsioni sono state testate utilizzando la cattura della conformazione cromosomica (3C) e Hi-C, tecniche di biologia molecolare che afferrano le aree di stretta vicinanza e le sequenziano per l’identificazione. I dettagli del lavoro sono trattati in una stampa preliminare disponibile online. Oltre a esaminare diversi tipi di cellule, il team di Marenduzzo ha previsto gli effetti della delezione cromosomica che dà origine alla sindrome di DiGeorge. Più di recente, il gruppo ha sviluppato il modello Hip-Hop, o «polimero eteromorfo altamente predittivo» che attualmente viene utilizzato, tra le altre cose, per studiare la differenza tra cellule sane e cancerose.

Catalogo dei geni

Il lavoro è stato sostenuto dal Consiglio europeo della ricerca. «Ho potuto inserire professionalmente due persone di talento per 5 anni, cosa impossibile da ottenere con molte altre borse di studio», afferma Marenduzzo. «Aiuta molto avere una tale continuità. Anche la flessibilità era ottima: se avessi trovato la persona giusta al momento giusto avrei potuto reclutarla». Per il futuro, il gruppo di Marenduzzo prevede di sviluppare una seconda versione di Hip-Hop e di catalogare tutte le possibili strutture dei geni. «Ne siamo davvero entusiasti, sarà una grande risorsa per gli sperimentalisti. Se a qualcuno interessa un gene, potrà utilizzare questi risultati per vedere quali delle strutture 3D previste manifesta effettivamente».

Parole chiave

THREEDCELLPHYSICS, polimero, modellazione, DNA, proteine, struttura, hip-hop, cromosoma, conformazione, cattura

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