De nouveaux composés pourraient prévenir les dommages au cœur durant la chimiothérapie
Les médicaments utilisés pour la chimiothérapie dans le cadre de traitements contre le cancer peuvent avoir de graves effets secondaires, en particulier sur le tissu cardiaque, entraînant une arythmie et même une insuffisance cardiaque. Afin de limiter ces effets négatifs, les cliniciens pourraient réduire les doses et espacer davantage les cycles de chimiothérapie, mais cela diminue l’efficacité du traitement anticancéreux ainsi que la qualité de vie du patient. Les dommages au tissu cardiaque sont précipités par les kinases de la protéine p38 activée par les mitogènes. Ces protéines remplissent de nombreuses fonctions dans le corps, dont l’une consiste à répondre à la génération de stress oxydatif, déclenchant finalement la mort cellulaire. «En raison de leur mécanisme d’action particulier, les médicaments utilisés dans la chimiothérapie comme les anthracyclines causent une accumulation de stress oxydatif, et les cardiomyocytes sont particulièrement sensibles à ces changements», explique Angel Nebreda, coordinateur du projet p38_InTh.
Des résultats décevants
Ces dernières années, des chercheurs ont tenté de trouver des solutions pour inhiber la voie de signalisation p38 afin de limiter les dommages au tissu cardiaque sain durant la chimiothérapie. Ces inhibiteurs fonctionnent généralement en empêchant l’ATP de se lier à la protéine, bloquant sa fonction. Toutefois, les résultats des essais cliniques réalisés sur ces adversaires de l’ATP se sont avérés décevants. Le projet p38_InTh, financé par l’UE, entendait mieux comprendre un nouveau groupe de composés capables d’inhiber les protéines p38 d’une autre manière. «Nous avons identifié des composés qui ne sont pas des adversaires de l’ATP mais qui interfèrent avec l’autophosphorylation de la p38», ajoute Angel Nebreda. «Ces composés se lient à la protéine et induisent un changement de conformation, ce qui entraîne une modification de l’activité, mais n’interfère pas directement avec l’ATP.» Des expériences menées par l’équipe d’Angel Nebreda à l’Institut de recherche en biomédecine à Barcelone ont montré que les composés sont très spécifiques pour la p38 et qu’ils sont tolérés par les rats à des concentrations élevées. D’autres tests démontrent que les composés n’interfèrent pas avec l’effet des médicaments utilisés pour la chimiothérapie sur les cellules cancéreuses. «D’un point de vue académique, nous avons de bons nouveaux composés, la grande question désormais est de savoir s’ils fonctionneront in vivo», explique Angel Nebreda.
Le chemin vers la commercialisation
Le projet a été soutenu par le Conseil européen de la recherche. «Ce financement était essentiel, il a vraiment joué un rôle majeur et nous a permis de passer de la biochimie et de la recherche cellulaire aux études précliniques», souligne Angel Nebreda. L’équipe a soumis une demande internationale de brevet sur ses composés, ouvrant la voie à leur commercialisation. «Nous attendons de voir si nous pouvons breveter nos meilleurs composés, ou créer une société dérivée pour poursuivre le développement du projet. Nous devons, à terme, impliquer les entreprises pharmaceutiques car les ressources disponibles dans le milieu universitaire pour poursuivre ce type de projet sont très limitées», explique Angel Nebreda. Ensuite, Angel Nebreda envisage de passer aux expérimentations animales, testant les composés dans des conditions impliquant des dommages au cœur comme le traitement par chimiothérapie ou l’infarctus: «Si les expériences avec les rats s’avèrent fructueuses, notre prochain objectif sera de commencer à penser aux essais cliniques. Tout cela est très passionnant.»
Mots‑clés
p38_InTh, chimiothérapie, cancer, p38, cœur, kinases, ATP, inhibiteur
