Nowe związki mogą zapobiegać uszkodzeniu serca podczas chemioterapii
Chemioterapeutyki stosowane w leczeniu nowotworów mogą mieć poważne działania uboczne i wpływać na tkankę serca, powodując arytmię, a nawet niewydolność serca. Aby ograniczyć te działania niepożądane, lekarze mogą zredukować dawki i wydłużyć okresy między cyklami chemioterapii, ale zmniejsza to skuteczność leczenia przeciwnowotworowego i niesie ze sobą pogorszenie jakości życia pacjenta. Uszkodzenie tkanki serca wynika z działania białka p38, które należy do kinaz aktywowanych mitogenami. Białka te pełnią wiele funkcji w organizmie, a jedną z nich jest reakcja na stres oksydacyjny, który ostatecznie powoduje śmierć komórki. „Ze względu na swój szczególny mechanizm działania leki chemioterapeutyczne, takie jak antracykliny, powodują nasilenie stresu oksydacyjnego, a kardiomiocyty są szczególnie wrażliwe na te zmiany”, wyjaśnia Angel Nebreda, koordynator projektu p38_InTh.
Niezadowalające wyniki
W ciągu ostatnich kilku lat naukowcy poszukiwali sposobów hamowania szlaku sygnałowego p38 w celu ograniczenia uszkodzeń zdrowej tkanki serca podczas chemioterapii. Inhibitory te zazwyczaj zapobiegają wiązaniu się ATP z białkiem, co blokuje jego działanie. Jednakże badania kliniczne z użyciem tych konkurentów ATP nie przyniosły zadowalających wyników. Finansowany ze środków UE projekt p38_InTh miał na celu pogłębienie wiedzy na temat nowej grupy związków, które są w stanie hamować białka p38 w inny sposób. „Zidentyfikowaliśmy związki, które nie są konkurentami ATP, ale zakłócają autofosforylację p38”, tłumaczy Nebreda. „Związki te nie konkurują bezpośrednio z ATP, ale wiążą się z białkiem i indukują zmianę w jego konformacji, co skutkuje zmienioną aktywnością”. Eksperymenty przeprowadzone przez zespół Nebredy w Instytucie Badań Biomedycyny w Barcelonie wykazały, że związki te są bardzo specyficzne względem p38 i są tolerowane w wysokich stężeniach przez szczury. Dodatkowe badania wykazały, że związki te nie zakłócają działania leków chemioterapeutycznych na komórki nowotworowe. „Z naukowego punktu widzenia zidentyfikowaliśmy nowe związki o dużym potencjale, teraz należy zbadać, czy będą działać in vivo”, mówi Nebreda.
Droga do komercjalizacji
Projekt wsparła Europejska Rada ds. Badań Naukowych. „Finansowanie to miało kluczowe znaczenie – to ono pozwoliło nam przejść od badań biochemicznych i komórkowych do badań przedklinicznych”, podkreśla Nebreda. Zespół złożył międzynarodowe zgłoszenie patentowe dotyczące odkrytych związków, co jest pierwszym krokiem do ich komercjalizacji. „Chcemy sprawdzić, czy możemy licencjonować nasze najlepsze związki lub stworzyć firmę typu spin-off, aby kontynuować rozwój projektu. Mamy też w planach wejście we współpracę z firmami farmaceutycznymi, ponieważ zasoby dostępne w środowisku akademickim do realizacji tego typu projektów są bardzo ograniczone”, wyjaśnia Nebreda. Następnie Nebreda planuje przejść do eksperymentów na zwierzętach i badać działanie wspomnianych związków w warunkach indukujących uszkodzenie serca, takich jak chemioterapia lub zawał: „Jeśli eksperymenty na szczurach zakończą się powodzeniem, naszym następnym krokiem będą badania kliniczne. To niezwykle ekscytujące”.
Słowa kluczowe
p38_InTh, chemioterapia, rak, p38, serce, kinazy, ATP, inhibitor
