Neue Wirkstoffe gegen das Risiko von Herzschäden unter Chemotherapien
Chemotherapeutika zur Behandlung von Tumorerkrankungen können mit schweren Nebenwirkungen einhergehen, insbesondere das Herzgewebe schädigen und Herzrhythmusstörungen oder sogar Herzinsuffizienz auslösen. Um diese Nebenwirkungen zu begrenzen, kann die Dosis reduziert oder der Abstand zwischen Chemotherapien verlängert werden, was aber wiederum die Wirksamkeit der Therapie und die Lebensqualität beeinträchtigt. Ursache für Schädigungen am Herzgewebe sind p38, eine Klasse von Proteinen aus der Familie der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen. Diese Proteine erfüllen viele Funktionen im Körper: u. a. reagieren sie auf oxidativen Stress und leiten damit den Zelltod ein. „Durch ihren speziellen Wirkmechanismus verstärken Chemotherapeutika wie Anthracycline oxidativen Stress, auf den insbesondere Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) sehr empfindlich reagieren“, erklärt Angel Nebreda, Projektkoordinator von p38_InTh.
Enttäuschung bei den Ergebnissen
In den letzten Jahren wurde an der Hemmung des p38-Signalwegs geforscht, um chemotherapiebedingte Schäden an gesundem Herzmuskelgewebe zu begrenzen. Die Wirkung dieser Inhibitoren besteht darin, die Bindung von ATP an das Protein zu verhindern und es damit auszuschalten. Klinische Studien für solche ATP-Konkurrenten blieben jedoch bislang weitgehend ergebnislos. Das EU-finanzierte Projekt p38_InTh forschte daher an einer neuen Gruppe von Substanzen, die p38-Proteine auf andere Weise hemmen. „Wir entdeckten Substanzen, die nicht mit ATP konkurrieren, aber die Autophosphorylierung von p38 unterbrechen“, erklärt Nebreda. „Diese Substanzen binden an das Protein, verändern dessen Konformation und damit seine Aktivität, verhindern aber nicht direkt das Andocken von ATP.“ Versuche der Forschungsgruppe um Nebreda am Biomedizinischen Forschungsinstitut in Barcelona zeigten, dass die Substanzen sehr spezifisch an p38 binden und von Rattenmodellen in hoher Konzentration toleriert werden. Weiteren Tests zufolge wird auch die Wirkung von Chemotherapeutika auf Tumorzellen nicht beeinträchtigt. „Experimentell funktionieren diese neuen Substanzen zwar, nun muss sich aber zeigen, ob sie sich auch in vivo bewähren“, so Nebreda.
Vorbereitung der Kommerzialisierung
Unterstützt wurde das Projekt vom Europäischen Forschungsrat. „Die Finanzmittel leisteten einen entscheidenden Beitrag, um von der Biochemie- und Zellforschung zu präklinischen Studien überzugehen“, bemerkt Nebreda. Die Forschungsgruppe stellte einen internationalen Patentantrag für die Substanzen und bereitete damit die Kommerzialisierung vor. „Nun müssen wir entscheiden, ob wir die am besten geeigneten Substanzen lizenzieren, oder ob wir ein Unternehmen ausgründen, das das Vorhaben fortführt. Wir wollen Pharmaunternehmen mit ins Boot holen, da die Forschungsressourcen für diese Art von Projekten meist sehr knapp bemessen sind“, erklärt Nebreda. Nebreda will die Substanzen demnächst an Tiermodellen für Herzschäden testen, die auf Chemotherapien oder Infarkt zurückgehen: „Wenn die Versuche mit Ratten erfolgreich sind, sollen dem auch bald klinische Studien folgen, – sehr spannend.“
Schlüsselbegriffe
p38_InTh, Chemotherapie, Krebs, p38, Herz, Kinasen, ATP, Inhibitor
