Aussagekräftige Erkenntnisse zur Fruchtbarkeit
Nach dem 35. Lebensjahr nimmt die Fruchtbarkeit bei Frauen deutlich ab, da die Quantität und Qualität der Oozyten, der unreifen Eizellen in den Eierstöcken, sinkt. Ein höheres Reproduktionsalter ist ferner mit Komplikationen in der Schwangerschaft und einem größeren Risiko für Geburtsschäden verbunden. Immer mehr Paare werden später Eltern, insbesondere in einkommensstarken Ländern. Wissen um den biologischen Prozess hinter dem Rückgang der Fortpflanzungsfähigkeit ist daher notwendig, um wirksame Maßnahmen zu entwickeln, die eine erfolgreiche Schwangerschaft gewährleisten.
Der Einfluss des Alterns auf die Gametogenese
Das EU-finanzierte Projekt GermAge hat die verschiedenen Signalwege untersucht, die an der Gametogenese, der Produktion von Oozyten und Spermazellen, beteiligt sind. „Wir wollten die Faktoren bestimmen, die für eine altersbedingte Unfruchtbarkeit verantwortlich sind, und die Voraussetzungen für künftige therapeutische oder präventive Strategien schaffen“, erklärt Projektkoordinator Rolf Jessberger. Während der meiotischen Zellteilung binden Chromosomen an eine Spindel, damit sie sich ordnungsgemäß in die entstehenden Keimzellen aufteilen können. Gelingt dies nicht, kommt es zu einer Aneuploidie, bei der die Chromosomenzahl in den einzelnen Zellen abnormal ist. Nicht selten führt dies zu einer Fehlgeburt oder angeborenen Fehlbildungen. Das Forschungsteam konzentrierte sich auf die grundlegenden Mechanismen der meiotischen Teilung, wie wichtige Chromosomenproteine, Kontrollpunkte und die Mutationslast in alternden Stammzellen. Mittels verschiedener innovativer molekular- und zellbiologischer Methoden sowie Tiermodellen analysierte es anschließend Keimzellen von Mäusen und Menschen. Besonders erwähnenswert ist dabei ein Verfahren, das zur Echtzeit-Bildgebung der Oozyten-Chromosomen mit einer bemerkenswert hohen Auflösung und zu ihrer 3D-Verfolgung genutzt wurde. GermAge erarbeitete ein neuartiges Konzept für Fluoreszenzmarker, mit dem sich relevante Strukturen der Meiosespindel in Oozyten markieren und untersuchen lassen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler stellten fest, dass der Kontrollpunkt der Spindelbildung, der für die korrekte Chromosomentrennung während der Meiose verantwortlich ist, mit zunehmendem Oozytenalter geschwächt wird. Sie fanden die Proteine, welche die Chromosomenintegrität und die Spindelbildung aufrechterhalten. GermAge konnte die Faktoren beschreiben, die die RNA modifizieren und überwachen und für die Gametogenese und Fruchtbarkeit verantwortlich sind. Eine wichtige Erkenntnis war, dass der Proteinkomplex Cohesin bei alternden Oozyten verfällt, was zu meiotischen Fehlern führt. Da Cohesine für eine ordnungsgemäße Strukturierung und Anordnung der Chromosomen in sich teilenden Keimzellen sorgen, werden durch einen Cohesin-Verlust außerdem die Chromosomenenden beschädigt, was ebenfalls zu einer genomischen Instabilität beiträgt. Alternde Oozyten können aberrante Anheftungen an die Spindel schlechter korrigieren.
Der Einfluss der GermAge-Erkenntnisse
GermAge hat neue Risikofaktoren für altersbedingte Fehler in männlichen und weiblichen Keimzellen sowie die altersabhängige Aneuploidie gefunden. Dadurch eröffnen sich weitere Forschungsmöglichkeiten zu verlässlichen diagnostischen Biomarkern für die Reproduktionsmedizin des Menschen. Das Projekt hat höchst innovative Methoden zur Untersuchung der Integrität von Keimzellen hervorgebracht, wobei der Fokus auf Chromosomen- und chromosomenbezogenen Aberrationen lag. „GermAge hat nicht nur unseren Wissenstand zur Biologie der Keimzellalterung erweitert, sondern auch wichtige Erkenntnisse zu den genetischen Risiken für Kinder älterer Eltern geliefert“, betont Jessberger. Diese Methoden könnten die Grundlage für eine verbesserte Diagnostik in der assistierten Reproduktionstechnik samt einer besseren Kryokonservierung der männlichen und weiblichen Keimzellen und eine genaue Abschätzung des Risikos für erbliche Krankheiten durch personalisierte Genomik bilden. Das Team hat sich sehr darum bemüht, die wissenschaftliche Forschung über die Erkenntnisse aus GermAge zu informieren und die Bevölkerung für die Risiken zu sensibilisieren, die mit einem späten Kinderwunsch einhergehen.
Schlüsselbegriffe
GermAge, Oozyten, Keimzellen, reproduktiv, Spindel, meiotisch, Unfruchtbarkeit, Cohesin, Aneuploidie, Chromosomentrennung, Chromosomen-Bildgebung, Chromosomen-Verfolgung
