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The aging germ cell – biological pathways, risk factors and mechanisms underlying an increasing medical and socio-economic problem

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Fecondi approfondimenti sulla fertilità

Diventare genitori in età avanzata è associato a diversi problemi medici, tra cui l’infertilità. Alcuni scienziati europei hanno indagato il fenomeno biologico sottostante, concentrandosi su fattori che influenzano la qualità degli ovuli e degli spermatozoi.

Salute

Nelle donne di età superiore ai 35 anni la fertilità si riduce notevolmente, a causa del declino della quantità e della qualità degli ovociti, ovvero gli ovuli non maturi contenuti nelle ovaie. L’età riproduttiva avanzata è associata anche a complicazioni della gravidanza e a un rischio più elevato di malformazioni congenite. L’incidenza di coppie che rimandano il concepimento di un figlio sta aumentando, specialmente nei paesi ad alto reddito. Comprendere i processi biologici alla base del declino riproduttivo è dunque fondamentale per sviluppare interventi efficaci che assicurino gravidanze ad esito positivo.

Le conseguenze dell’età sulla gametogenesi

Il progetto GermAge, finanziato dall’UE, ha indagato vari percorsi implicati nel processo di gametogenesi, ovvero la produzione di ovociti e cellule spermatiche. «Il nostro obiettivo era definire gli elementi determinanti e i fattori responsabili dell’infertilità dipendente dall’età, e spianare la strada per strategia terapeutiche o preventive future», spiega Rolf Jessberger, il coordinatore del progetto. Durante la divisione cellulare meiotica, i cromosomi si legano in un fuso per assicurare la corretta segregazione delle cellule germinali risultanti. Quando ciò non avviene, il risultato è l’aneuplodia, la presenza di un numero di cromosomi anomalo in ogni cellula, che comporta spesso aborti spontanei e malformazioni congenite. I ricercatori hanno concentrato l’attenzione sui meccanismi di base della divisione meiotica, tra cui le proteine fondamentali dei cromosomi, i checkpoint di controllo e il carico mutazionale nelle cellule staminali di età avanzata. Successivamente, hanno utilizzato una batteria di tecniche innovative nell’ambito della biologia cellulare e molecolare, oltre a modelli animali, per analizzare cellule germinali umane e murine. Tra i metodi impiegati, in particolare sono degni di nota la tecnica di immaginografia in tempo reale dei cromosomi degli ovociti, a risoluzione straordinariamente elevata, e il tracciamento in 3D degli ovociti. GermAge ha sviluppato un approccio di etichettatura fluorescente innovativo, che ha permesso di contrassegnare e studiare le strutture dei fusi meiotici rilevanti negli ovociti. Gli scienziati hanno osservato che l’aumentare dell’età degli ovociti indebolisce il checkpoint di assemblaggio del fuso responsabile della corretta segregazione dei cromosomi durante la meiosi. Inoltre, sono riusciti a identificare le proteine responsabili del mantenimento dell’integrità cromosomica e del fissaggio dei fusi. GermAge ha fornito una caratterizzazione dei fattori di modifica e di monitoraggio dell’RNA fondamentali per la gametogenesi e la fertilità. Una delle principali scoperte della ricerca è che il complesso proteico coesina si deteriora negli ovociti di età avanzata, provocando errori nella meiosi. Poiché la coesina permette ai cromosomi di mantenere la struttura e l’ordine corretti nelle cellule germinali in divisione, la perdita di coesina causa anche danni alle estremità dei cromosomi, contribuendo ulteriormente all’instabilità genomica. Gli ovociti di età avanzata hanno mostrato una capacità ridotta di correggere gli attaccamenti anomali al fuso.

L’impatto delle scoperte di GermAge

GermAge ha identificato nuovi fattori di rischio per gli errori nelle cellule germinali maschili e femminili dipendenti dall’età e per l’aneuplodia dipendente dall’età. Si tratta di una strada importante per ulteriori ricerche su biomarcatori diagnostici affidabili nell’ambito della medicina riproduttiva umana. Il progetto ha sviluppato strumenti altamente innovativi per studiare l’integrità delle cellule germinali, ponendo l’accento sulle anomalie cromosomiche e legate ai cromosomi. «Oltre a migliorare la nostra comprensione della biologia dell’invecchiamento delle cellule germinali, GermAge offre un approfondimento importante sul rischio genetico legato alla ricerca di un figlio da parte di genitori in età avanzata», evidenza Jessberger. Questi strumenti potrebbero costituire la base per un miglioramento della diagnostica nell’ambito delle tecnologie riproduttive assistite, con una migliore crioconservazione di cellule germinali maschili e femminili, nonché una valutazione precisa del rischio di malattie congenite grazie alla genomica personalizzata. Il team del progetto ha profuso sforzi notevoli per diffondere i risultati di GermAge alla comunità scientifica e per sensibilizzare l’opinione pubblica sui rischi associati al diventare genitori in età avanzata.

Parole chiave

GermAge, ovocita, cellula germinale, riproduttivo, fuso, meiotico, infertilità, coesina, aneuploidia, segregazione dei cromosomi, immaginografia dei cromosomi, tracciamento dei cromosomi

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