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CLONAL AND CELLULAR HETEROGENEITY OF BREAST CANCER AND ITS DYNAMIC EVOLUTION WITH TREATMENT

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Les cartographes de la génomique dressent un atlas du cancer du sein

En redéfinissant le cancer du sein comme un groupe hétérogène de onze pathologies différentes, des chercheurs se sont donnés pour objectif d’élargir considérablement notre connaissance de la biologie des tumeurs et notre capacité à traiter cette pathologie.

Santé

Malgré des décennies de recherche et d’avancées considérables en termes de traitement, le cancer du sein demeure la cause principale de décès par cancer chez les femmes. Cela s’explique en partie par le fait que le cancer du sein n’est pas une pathologie homogène mais peut plutôt être décrit comme un ensemble de pathologies très diverses, chacune d’entre elles évoluant et interagissant différemment. Une nouvelle recherche menée par le projet CLONCELLBREAST (Clonal and cellular heterogeneity of breast cancer and its dynamic evolution with treatment), soutenu par le Conseil européen de la recherche, a redéfini le cancer du sein comme une constellation d’entités génomiques distinctes. «Un des plus grands défis pour traiter le cancer du sein réside dans le fait qu’il s’agit en fait d’un groupe hétérogène de onze pathologies, chacune d’elles étant définie par son propre profil génomique unique», déclare Carlos Caldas, professeur de médecine anti-cancéreuse à l’Université de Cambridge et chercheur principal attaché au projet CLONCELLBREAST. «Pour rendre les choses plus complexes, chaque tumeur est constituée de clones dont l’évolution impacte la formation de métastases et la résistance au traitement.»

Comprendre les clusters intégratifs

Après avoir identifié les onze entités génomiques du cancer du sein, Carlos Caldas et son équipe de recherche se sont attachés à élucider l’hétérogénéité clonale et cellulaire de la pathologie et son évolution dynamique sous l’action d’un traitement. «Notre objectif était de définir l’hétérogénéité intra-tumorale des tumeurs classées dans l’un des onze sous-types génomiques, que nous désignons sous le nom de clusters», explique Carlos Caldas. Cependant, cela s’est avéré plus facile à dire qu’à faire. Selon Carlos Caldas, comme les tissus à étudier avaient été congelés à des températures cryogéniques, les chercheurs se trouvaient dans l’incapacité d’isoler des cellules uniques. Ils ont donc dû contourner le problème, ce qui impliquait dans ce cas de figure d’optimiser des protocoles de séquençage de l’ADN et de l’ARN d’un seul noyau. Une fois le profil des tissus congelés établi, les chercheurs ont pu confirmer que les tumeurs réparties dans chacun des onze clusters intégratifs présentaient une hétérogénéité intra-tumorale de type prototype aux niveaux génomique, fonctionnel et cellulaire. Comme l’explique Carlos Caldas, cela signifie que les cellules malignes ne forment pas un clone unique mais une famille de clones qui peuvent être caractérisés au niveau de la cellule unique par séquençage peu profond du génome entier. Cela signifie aussi que ces cellules forment une constellation de phénotypes cellulaires malins, qui peuvent être caractérisés au niveau de la cellule unique par séquençage de l’ARN. «Établir le profil du micro-environnement d’une tumeur au niveau de la cellule unique et faire l’inventaire des cellules stromales et des cellules immunitaires nous a procuré une vision unique des cancers du sein avec un diagnostic approfondi et des implications thérapeutiques», ajoute Carlos Caldas.

Un atlas de la cellule unique dans les cancers du sein

Après avoir caractérisé l’hétérogénéité intra-tumorale à une échelle sans précédent, les chercheurs ont utilisé les données collectées pour créer un atlas de la cellule unique dans les cancers du sein. «En représentant le spectre complet des pathologies, notamment les tumeurs issues des onze clusters intégratifs, cet atlas est le premier en son genre», note Carlos Caldas. «L’atlas de la cellule unique du cancer du sein va faire avancer considérablement notre compréhension de la biologie tumorale, notamment la dormance et les métastases, et sera un atout pour mieux déchiffrer la résistance aux médicaments et comprendre pourquoi seul un faible nombre de cas de cancers du sein répond favorablement à l’immunothérapie.» En plus de cet atlas, le projet a déjà débouché sur la publication de trois articles dans la revue «Nature Communications» et plusieurs autres sont prévus. Une fois le projet achevé, toutes les données collectées seront mises à la disposition de la communauté des chercheurs sur le portail EMBL-EBI.

Mots‑clés

CLONCELLBREAST, cancer du sein, biologie tumorale, cancer, génomique, métastase, clusters intégratifs, séquençage génomique, immunothérapie

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