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CLONAL AND CELLULAR HETEROGENEITY OF BREAST CANCER AND ITS DYNAMIC EVOLUTION WITH TREATMENT

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Los cartógrafos genómicos que dibujan un atlas del cáncer de mama

Al redefinir el cáncer de mama como un grupo heterogéneo de once enfermedades distintas, los investigadores buscan hacer avanzar de manera significativa nuestra comprensión de la biología molecular y nuestra capacidad para tratar la enfermedad.

Salud

Pese a que llevamos décadas investigando y realizando avances significativos en cuanto al tratamiento, el cáncer de mama sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en mujeres. En parte, esto se debe a que el cáncer de mama no es una enfermedad homogénea, sino que puede describirse mejor como un conjunto de enfermedades muy diferentes, cada una de las cuales evoluciona e interactúa de manera igualmente distinta. La nueva investigación llevada a cabo por el proyecto CLONCELLBREAST (Clonal and cellular heterogeneity of breast cancer and its dynamic evolution with treatment), con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación, ha redefinido el cáncer de mama como una constelación de entidades genómicas diferentes. Tal y como afirma Carlos Caldas, profesor de Oncología en la Universidad de Cambridge e investigador principal del proyecto CLONCELLBREAST: «Uno de los principales retos al tratar el cáncer de mama viene dado por el hecho de que se trata de un grupo heterogéneo de once enfermedades, cada una de las cuales está definida por su propio perfil genómico exclusivo. Para hacer todo esto todavía más complejo, cada tumor está formado por clones, cuya evolución influye sobre la metástasis y la resistencia al tratamiento».

Comprender las agrupaciones de integración

Una vez identificadas las once entidades genómicas diferentes del cáncer de mama, Caldas y su equipo de investigación pasaron a centrarse en desentrañar la heterogeneidad clonal y celular de la enfermedad, así como su evolución dinámica con el tratamiento. «Nuestro objetivo era definir la heterogeneidad intratumoral de los tumores que se han clasificado en cada uno de los once subtipos genómicos, lo que denominamos agrupaciones de integración», explica Caldas. Sin embargo, esto resultó difícil de llevar a la práctica. Según Caldas, debido a que los tejidos estudiados se habían congelado a temperaturas criogénicas, los investigadores fueron incapaces de aislar células independientes. En lugar de ello, tuvieron que desarrollar un método alternativo, consistente en optimizar los protocolos de secuenciación de ARN y ADN de núcleos individuales. Una vez que pudieron elaborar el perfil de los tejidos congelados, los investigadores confirmaron que los tumores de cada una de las once agrupaciones de integración presentaban una heterogeneidad intratumoral prototípica a nivel genómico, funcional y celular. Caldas explica que esto implica que las células malignas no constituyen un único clon sino una familia de clones que puede caracterizarse a nivel de la célula individual mediante la secuenciación del genoma completo. También significa que estas células constituyen una constelación de fenotipos de células malignas que pueden caracterizarse a nivel de la célula individual mediante secuenciación del ARN. «El perfilado del microentorno tumoral a nivel de la célula individual y la catalogación de las células estromales y las células inmunitarias nos ha proporcionado una perspectiva única sobre los cánceres de mama, con unas profundas implicaciones de diagnóstico y terapéuticas», añade Caldas.

Un atlas de los cánceres de mama a nivel de las células individuales

Una vez caracterizada la heterogeneidad intratumoral a una escala nunca antes vista, los investigadores utilizaron los datos recopilados para crear un atlas de los cánceres de mama a nivel de las células individuales. «Este atlas es el primero de su clase, dado que representa el espectro completo de las enfermedades, incluidos tumores de las once agrupaciones de integración —señala Caldas—. El atlas del cáncer de mama a nivel de las células individuales hará avanzar de manera significativa nuestros conocimientos sobre la biología tumoral, lo que incluye el estado de latencia y la metástasis, y ayudará a desentrañar la resistencia a los fármacos y por qué tan solo una parte muy pequeña de los cánceres de mama responde a la inmunoterapia». Además del atlas, el proyecto ya ha publicado tres artículos en «Nature Communications» y se espera que se publiquen otros más. Una vez que finalice el proyecto, todos los datos recopilados se pondrán a la disposición de la comunidad investigadora a través del portal EMBL-EBI.

Palabras clave

CLONCELLBREAST, cáncer de mama, biología tumoral, cáncer, genómica, metástasis, agrupaciones de integración, secuenciación del genoma, inmunoterapia

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