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Single-cell map of the composition and evolution of T-cell acute lymphoblastic leukemia

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Hétérogénéité génomique des leucémies: la pierre angulaire de la thérapie ciblée

Le développement de la leucémie est un processus par étapes au cours duquel les cellules normales se transforment par l’acquisition de diverses mutations génétiques. Des scientifiques européens ont examiné différentes cellules leucémiques afin de comprendre comment ces mutations évoluent au fur et à mesure que la maladie progresse.

Santé

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent chez l’enfant. Elle apparaît dans les cellules souches hématopoïétiques, qui se transforment en globules blancs malins par l’accumulation de mutations génétiques. Les cellules LAL ne sont pas génétiquement identiques et 10 à 20 mutations importantes sont généralement observées au moment du diagnostic. Comprendre comment la combinaison exacte de mutations transforme des cellules normales en cellules leucémiques à croissance rapide constitue une quête permanente.

Mutations dans la LAL

L’objectif principal du projet scTALLmap était d’étudier l’hétérogénéité intra-tumorale, c’est-à-dire la présence de différents clones génétiques de la LAL au moment du diagnostic. Cette recherche a été entreprise avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie et a fait appel à des technologies de cellules uniques qui ont la capacité d’analyser le génome de plus de 8 000 cellules individuelles en une seule expérience. «Bien que toutes les cellules d’un patient atteint de leucémie se ressemblent au microscope, nous avons découvert qu’elles ne sont pas toutes identiques», explique Jan Cools, professeur de génétique humaine à l’Université catholique de Louvain (KU Leuven) et à l’Institut flamand pour la biotechnologie qui a accueilli le projet scTALLmap. En général, 1 à 10 % des cellules LAL contiennent des mutations différentes de celles du reste du cancer, ce qui démontre que le processus de développement de la leucémie n’est pas linéaire et que les cellules accumulent toujours plus de mutations. Le processus s’étend probablement sur plusieurs mois, voire plusieurs années, et lorsque les cellules ont acquis la bonne combinaison de mutations, elles se transforment en une leucémie à croissance rapide qui supplante les cellules normales de la moelle osseuse, du sang et des autres organes hématopoïétiques.

Analyse mutationnelle de la LAL au niveau de la cellule unique

L’équipe de scTALLmap a étudié le génome de cellules uniques et a découvert la présence de différentes mutations au sein du même gène. Cela indique que plusieurs cellules peuvent subir une mutation dans ce gène, indépendamment les unes des autres, ce qui souligne l’importance de ce gène dans le développement de la leucémie. En outre, les cellules subissent souvent plusieurs mutations dans la même voie de signalisation, ce qui indique qu’une seule mutation ne suffit pas à activer complètement cette voie. Cela illustre également le rôle de cette voie dans le développement des leucémies. Le projet scTALLmap a notamment étudié la signalisation NOTCH1, qui est essentielle au développement normal des lymphocytes T et à l’engagement de la lignée. Les chercheurs ont découvert que les patients présentent généralement plus d’une mutation NOTCH1, que différentes cellules peuvent présenter une mutation NOTCH1 différente et que ces mutations sont parmi les dernières mutations que les cellules leucémiques accumulent.

Perspectives de l’analyse de la LAL clonale

Selon Jan Cools, «la réalisation la plus importante du projet a été la cartographie détaillée de toutes les mutations possibles dans les cellules leucémiques individuelles». Ces informations peuvent contribuer à déterminer le moment du déclenchement de la leucémie et à identifier les mutations responsables. En outre, elles fournissent une image de l’évolution de la leucémie et de la chronologie de l’apparition des mutations. La compréhension de l’hétérogénéité de la leucémie est un facteur important pour l’amélioration des options de traitement et le développement de thérapies ciblées. La chimiothérapie tue toutes les cellules à croissance rapide, ce qui entraîne de nombreux effets secondaires. En revanche, la thérapie ciblée n’est toxique que pour les cellules cancéreuses porteuses de mutations spécifiques. Elle est, par conséquent, moins néfaste pour les cellules normales. L’inconvénient est que si la leucémie est très hétérogène, la thérapie ciblée ne s’attaquera qu’aux cellules présentant une mutation spécifique, sans impacter les autres. Il est donc important de bien comprendre l’hétérogénéité de la leucémie pour prendre une décision éclairée concernant le recours à la thérapie ciblée.

Mots‑clés

scTALLmap, mutation, LAL, hétérogénéité, thérapie ciblée, NOTCH1, leucémie aiguë lymphoblastique

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