Skip to main content

Single-cell map of the composition and evolution of T-cell acute lymphoblastic leukemia

Article Category

Article available in the folowing languages:

Heterogeniczność genomu białaczki: podwaliny pod terapię celowaną

Rozwój białaczki to stopniowy proces, podczas którego komórki ulegają przekształceniu poprzez nabycie różnych mutacji genetycznych. Pewien zespół europejskich naukowców zbadał różne komórki białaczki, by dowiedzieć się, jak te mutacje zmieniają się wraz z postępem choroby.

Zdrowie

Ostra białaczka limfoblastyczna (OBL) to najczęściej występująca u dzieci choroba nowotworowa, Powstaje ona w krwiotwórczych komórkach macierzystych, które w wyniku nagromadzenia mutacji genetycznych przekształcają się w złośliwe białe krwinki. Komórki OBL nie są genetycznie podobne, a podczas diagnozy rozpoznawanych jest od 10 do 20 ważnych mutacji genetycznych. Trwają poszukiwania odpowiedzi na pytanie dotyczące sposobu, w jaki konkretna kombinacja mutacji przekształca normalne komórki w szybko rozwijające się komórki białaczki.

Mutacje w komórkach OBL

Głównym celem zespołu projektu scTALLmap było zbadanie heterogenności wewnątrz guza, czyli obecności różnych klonów genetycznych komórek OBL w momencie diagnozy. Badania zostały przeprowadzone dzięki wsparciu z programu działań „Maria Skłodowska-Curie” i z wykorzystaniem technologii jednokomórkowych, które umożliwiają analizę genomu ponad osiem tysięcy pojedynczych komórek w ramach jednego badania. „Chociaż wszystkie komórki pacjentów z białaczką pod mikroskopem wyglądają tak samo, odkryliśmy, że w rzeczywistości się różnią”, wyjaśnia Jan Cools, profesor genetyki człowieka na Katolickim Uniwersytecie Lowańskim (KU Leuven) i Flandryjskim Instytucie Biotechnologii będącym gospodarzem projektu. Zazwyczaj 1–10 % komórek OBL ma inne mutacje niż reszta nowotworu, co świadczy o tym, że proces rozwoju białaczki nie jest liniowy, a w komórkach po prostu wykształca się coraz więcej mutacji. Proces ten trwa prawdopodobnie od kilku miesięcy do kilku lat, a kiedy komórki uzyskają odpowiednią kombinację mutacji, przekształcają się w szybko postępującą białaczkę, która eliminuje zdrowe komórki w szpiku kostnym, krwi i innych narządach krwiotwórczych.

Analiza mutacji komórek OBL na poziomie pojedynczej komórki

Zespół projektu scTALLmap zbadał genom pojedynczych komórek i odkrył obecność różnych mutacji w obrębie tego samego genu. Oznacza to, że kilka komórek może niezależnie od siebie nabyć mutację w tym genie, co podkreśla jego znaczenie w rozwoju białaczki. Ponadto często kilka mutacji wykształca się w tej samej ścieżce sygnalizacyjnej, więc jedna mutacja wystarczy do pełnej aktywacji tej ścieżki. Uwypukla to także rolę tego szlaku w postępie białaczki. Zespół projektu scTALLmap w szczególności badał sygnalizację NOTCH1 odgrywającą kluczową rolę w rozwoju limfocytów T i wyborze linii komórkowej. Naukowcy ustalili, że pacjenci zazwyczaj mają więcej niż jedną mutację NOTCH1, różne komórki mogą mieć różne mutacje NOTCH1 i że mutacje te są jednymi z ostatnich mutacji w komórkach białaczki.

Przyszłość klonalnej analizy OBL

Zdaniem Cools, „najważniejszym osiągnięciem projektu było szczegółowe zmapowanie wszystkich możliwych mutacji w obrębie pojedynczych komórek białaczki”, co może pomóc w opisaniu początków białaczki i rozpoznaniu wywołujących ja mutacji. Ponadto ustalenia te dostarczają wiedzy na temat ewolucji białaczki i czasu powstawania mutacji. Zrozumienie heterogeniczności tej choroby nowotworowej pozwoli na dalszą poprawę skuteczności leczenia i opracowanie terapii celowanych. Chemioterapia zabija wszystkie szybko rosnące komórki, w efekcie wywołując wiele skutków ubocznych. Z kolei terapia celowana działa tylko na komórki nowotworowe mające konkretne mutacje i jest mniej toksyczna dla zdrowych komórek. Duża heterogeniczność białaczki sprawia jednak, że ta metoda leczenia nie zwalcza wszystkich komórek nowotworowych. Wiedza na temat heterogeniczności białaczki pomagać będzie więc w doborze odpowiedniej terapii celowanej.

Słowa kluczowe

scTALLmap, mutacja, OBL, heterogeniczność, terapia celowana, NOTCH1, ostra białaczka limfoblastyczna

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania