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Single-cell map of the composition and evolution of T-cell acute lymphoblastic leukemia

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Eterogeneità genomica della leucemia: il caposaldo della terapia mirata

Lo sviluppo della leucemia è un processo graduale in cui cellule normali si trasformano attraverso l’acquisizione di varie mutazioni genetiche. Alcuni scienziati europei hanno esaminato diverse cellule leucemiche per comprendere come si evolvono tali mutazioni con il progredire della malattia.

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La Leucemia linfoblastica acuta (LLA) è il tipo di cancro infantile più comune. Nasce nelle cellule staminali ematopoietiche, che si trasformano in globuli bianchi maligni attraverso l’accumulo di mutazioni genetiche. Le cellule della leucemia linfoblastica acuta non sono geneticamente identiche e al momento della diagnosi sono solitamente presenti da 10 a 20 mutazioni genetiche importanti. Comprendere come la giusta combinazione di mutazioni trasformi le cellule normali in cellule leucemiche in rapida crescita è una continua ricerca.

Le mutazioni nella leucemia linfoblastica acuta

L’obiettivo principale del progetto scTALLmap era studiare l’eterogeneità intratumorale, ovvero la presenza di diversi cloni genetici di LLA al momento della diagnosi. La ricerca è stata intrapresa con il supporto del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie e ha impiegato tecnologie a singola cellula in grado di analizzare il genoma di oltre ottomila singole cellule in un unico esperimento. «Anche se le cellule di un malato di leucemia sembrano tutte uguali al microscopio, abbiamo scoperto che invece non lo sono», spiega Jan Cools, professore di genetica umana presso l’Università cattolica di Lovanio (KU Leuven) e il Flanders Institute for Biotechnology, che hanno ospitato il progetto scTALLmap. In genere, dall’1 al 10 % delle cellule di leucemia linfoblastica acuta contiene mutazioni diverse rispetto al resto del cancro, dimostrando che il processo di sviluppo della leucemia non è lineare e che le cellule accumulano semplicemente sempre più mutazioni. Il processo richiede probabilmente da diversi mesi fino a diversi anni e, quando le cellule hanno acquisito la giusta combinazione di mutazioni, si trasformano in una leucemia in rapida crescita che sconfigge le normali cellule nel midollo osseo, nel sangue e in altri organi ematopoietici.

Analisi mutazionale della leucemia linfoblastica acuta a livello di singola cellula

Il team di scTALLmap ha studiato in modo approfondito il genoma di singole cellule e ha scoperto la presenza di diverse mutazioni nello stesso gene. Ciò indica che diverse cellule possono acquisire una mutazione in quel gene, in modo indipendente l’una dall’altra, sottolineando l’importanza di quel gene nello sviluppo della leucemia. Inoltre, le cellule spesso acquisiscono più mutazioni nello stesso percorso di segnalazione, indicando che un’unica mutazione non è sufficiente per attivare completamente quel percorso. Questo sottolinea anche il ruolo di quel percorso nello sviluppo della leucemia. In particolare, scTALLmap ha studiato la segnalazione NOTCH1, che è essenziale per lo sviluppo di cellule T normali e l’impegno di lignaggio. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti in genere hanno più di una mutazione NOTCH1, che cellule diverse possono subire una mutazione NOTCH1 diversa e che tali mutazioni sono tra le ultime mutazioni accumulate dalle cellule leucemiche.

Le prospettive dell’analisi della leucemia linfoblastica acuta clonale

Secondo Cools, «il risultato più significativo del progetto è stata la mappatura dettagliata di tutte le possibili mutazioni in singole cellule leucemiche». Queste informazioni possono contribuire a determinare l’insorgenza della leucemia e identificare le mutazioni causali. Inoltre, forniscono un quadro sull’evoluzione della leucemia e sulla cronologia relativa all’emergere della mutazione. Comprendere l’eterogeneità della leucemia è importante per migliorare ulteriormente le opzioni di trattamento e sviluppare terapie mirate. La chemioterapia uccide tutte le cellule in rapida crescita, provocando molti effetti collaterali. Al contrario, la terapia mirata è tossica solo per le cellule cancerose che presentano mutazioni specifiche e, quindi, è meno tossica per le cellule normali. Il rovescio della medaglia è che, qualora la leucemia sia molto eterogenea, la terapia mirata affronterà solo le cellule che presentano una specifica mutazione, lasciando inalterate le altre. Pertanto, una conoscenza approfondita dell’eterogeneità della leucemia è importante per adottare una corretta decisione in merito all’uso della terapia mirata.

Parole chiave

scTALLmap, mutazione, LLA, eterogeneità, terapia mirata, NOTCH1, leucemia linfoblastica acuta

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