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Memory in biological regulatory circuits

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Bei der Ernährung scheinen Hefezellen auf Nummer sicher zu gehen

Trotz erheblicher Fortschritte beim Verständnis der zellulären Regulierung stellt die zugrundeliegende Signaldynamik nach wie vor ein Rätsel dar. Durch die Erforschung der Dimensionen von Zeit und Energie in der zellulären Signalübertragung zeigt YEASTMEMORY, wie Hefezellen sich strategisch verhalten können.

Grundlagenforschung

In Reaktion auf Umweltreize haben die molekularen Netzwerke Funktionen entfaltet, die automatisch ausgelöst werden. So sind zirkadiane Rhythmen zum Beispiel in Regelkreisen kodiert und werden durch Signale wie Licht koordiniert. Doch die Geschwindigkeit und Gleichmäßigkeit, mit der diese einfachen Netze Signale übertragen, können ebenfalls optimiert werden, was auf eine Art intelligente Anpassungsfähigkeit hindeutet. Da dieses sogenannte stochastische oder verrauschte Verhalten weniger vorhersehbar ist, kann es unkoordiniert und zufällig erscheinen. „Es könnte sich um eine Risikostreuung handeln, bei der sich Organismen an Situationen anpassen, in denen Ereignisse wie die Verfügbarkeit von Nahrung eintreten oder auch nicht“, erklärt Kevin Verstrepen, Projektkoordinator von YEASTMEMORY beim Zentrum für Mikrobiologie der VIB-KU Leuven, dem Projektträger. Das EU-unterstützte Projekt YEASTMEMORY wollte mehr über den Zeitablauf der Reaktion eines Organismus auf Reize erfahren und welche Verhaltensweisen sich als vorteilhaft erweisen. Bei der Untersuchung der Reaktion von Hefezellen auf die Verfügbarkeit von Glukose stellte YEASTMEMORY fest, dass die Reaktionen zwischen genetisch identischen Zellen in derselben Population variieren und von früheren Erfahrungen beeinflusst werden. Sie ermittelten die wahrscheinlich verantwortliche genetische Komponente, indem sie ihr neues Protokoll für die Einzelzell-Sequenzierung in Hefe einsetzten.

Die genetische Grundlage des unterschiedlichen Reaktionsverhaltens

„Dieses Projekt entstand aus einem Gespräch mit einer in einer Brauerei tätigen Person vor 15 Jahren; nicht bei einem Bier, sondern über Bier“, sagt Verstrepen. Bier wird hergestellt, indem Maltose, ein Gerstenzucker, den gärenden Hefezellen ausgesetzt wird. Im Vorfeld züchten die Arbeitskräfte von Brauereien ihre Hefe manchmal unter Zuhilfenahme von Glukose in einem Labor. Diese in einer Brauerei tätige Person wollte allerdings wissen, warum ihre Hefezellen nach mehrtägiger Kultivierung auf Glukose nicht effizienter Maltose vergären. „Unter Berücksichtigung der Geschwindigkeit, mit der sich Hefezellen teilen, konnte ich feststellen, dass sich neugeborene Zellen je nach Ernährung der vorangegangenen Generationen unterschiedlich verhalten, und dass dieses Verhalten untereinander variierte. Wahrscheinlich ist ein epigenetisches Phänomen dafür verantwortlich“, so Verstrepen. Schnellvorlauf um 15 Jahre zu YEASTMEMORY. Das Team fand heraus, dass die meisten Hefezellen nach einem mindestens 10 Stunden andauernden Wachstum in Glukose mindestens 6 Stunden benötigten, um sich auf die Ernährung mit Maltose umzustellen, wobei einige genetisch identische Zellen mehr als 20 Stunden brauchten und andere sich nie umstellten.

Auch zwischen den Hefestämmen wurden Unterschiede festgestellt.

Der Schlüsselfaktor, der möglicherweise eine Engstelle darstellt, ist der Übergang vom fermentativen zum respiratorischen Stoffwechsel. Diese große Veränderung erfordert die Synthese vieler neuer Proteine und Komplexe und ist daher für die Zellen ein langsamer und energieintensiver Prozess. „Es ist sinnvoll, dass die Zellen nicht zu schnell und im Gleichklang reagieren und riskieren, Zeit und Energie in die Umstellung der Ernährung von Glukose auf Maltose zu investieren, nur um dann wieder die Verfügbarkeit von Glukose festzustellen“, fügt Verstrepen hinzu. Für die Untersuchung dieses Sachverhalts machte das Team die Teile der Hefe-DNA, sogenannte Quantitative Trait Loci (QTL) ausfindig, die diesen Verhaltensunterschied bestimmen. Sein neu entwickeltes Einzelzell-RNAseq-Protokoll erlaubte es dem Team zu entdecken, dass Veränderungen in einem spezifischen, nicht charakterisierten Gen namens YLR108C einen Großteil der Unterschiede erklären könnten. Zellen mit einer aktiveren Form von YLR108C sind langsamer bei der Umstellung, scheinen aber unter stabileren Bedingungen besser zu wachsen. „Es handelt sich um einen der ersten eindeutigen Hinweise darauf, wie eine relativ einfache, natürlich vorkommende Mutation in einem Gen das Verhalten eines Regulierungssystems bestimmt. Wir können nun die Kompromisse zwischen den einzelnen Strategien – dem langsameren und stochastischeren Allrounder oder dem schnelleren und gleichförmigeren Spezialisten – untersuchen, um den evolutionären Druck, der bestimmte Verhaltensweisen begünstigt, besser zu verstehen“, bemerkt Verstrepen. Es wurde bereits ein Patent für die Verwendung von YLR108C-Varianten zur Optimierung der Leistung von Hefe bei der industriellen Fermentation erteilt. Zusätzlich zu einem Proof of Concept Grant des Europäischen Forschungsrats (ERC) befindet sich das Team bereits in Gesprächen mit Industriepartnern über mögliche Anwendungen.

Schlüsselbegriffe

YEASTMEMORY, Hefe, Bier, Regelkreise, molekulare Netzwerke, Glukose, Maltose, RNAseq, epigenetisch, Zellen, Gen

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