Comprender los genes y las rutas que provocan la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia y afecta a más de cincuenta millones de personas en todo el mundo. También se trata de una epidemia en rápido crecimiento, con un nuevo caso diagnosticado cada tres segundos. De hecho, según algunas previsiones, se espera que el número de casos de EA se triplique en los próximos treinta años. A pesar de más de un siglo de intentos de desarrollo de nuevos tratamientos para tratar la enfermedad, todos los ensayos clínicos han fracasado. Patricia Rodríguez(se abrirá en una nueva ventana), profesora adjunta del Instituto Karolinska(se abrirá en una nueva ventana) en Suecia, comenta: «Esto destaca la necesidad de identificar los mecanismos moleculares que rigen la enfermedad desde sus primeras fases, allí donde las posibilidades de intervención y modificación son más elevadas». Con el apoyo del proyecto NEVULA, financiado con fondos europeos, Rodríguez aspira a lograr justamente eso. Rodríguez añade: «Al comprender mejor los genes y las rutas que pueden dar lugar a la EA, esperamos aumentar nuestra capacidad de diagnóstico de la enfermedad temprana y contribuir al desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas para su tratamiento».
Colmar una brecha del conocimiento
Tal y como Rodríguez explica, una de las características patológicas clave de la EA es la formación de ovillos neurofibrilares, que son agregados de la proteína τ que se encuentra en el encéfalo. El proyecto NEVULA se centró en una capa específica de neuronas que desarrollan ovillos neurofibrilares en las primeas fases de la EA y que se encuentran en las neuronas de la capa II de la corteza entorrinal (ECII, por sus siglas en inglés) del encéfalo. Las neuronas ECII fueron especialmente interesantes para los investigadores porque son las primeras que se degeneran en la EA. Rodríguez explica: «Sorprendentemente, sabemos muy poco acerca de por qué estas células son particularmente vulnerables a la degeneración». Según Rodríguez, esta brecha del conocimiento ha sido uno de los mayores retos para el estudio, y el tratamiento, de la EA. Rodríguez remarca: «Nuestro objetivo era comprender los mecanismos que dan lugar a la aparición temprana de los ovillos neurofibrilares en las neuronas ECII». Para conseguirlo, los investigadores emplearon un método de biología de sistemas. Al integrar los datos genómicos funcionales humanos en las neuronas ECII, este método permite destacar genes específicos asociados con la enfermedad. Basándose en este proceso, el proyecto identificó cuatro módulos funcionales responsables de la formación de ovillos neurofibrilares en la EA. Rodríguez comenta: «Seleccionamos diferentes genes candidatos de esos módulos y manipulamos sus niveles, tanto “in vivo” como “in vitro”, para determinar su papel en la función de las neuronas EC y si dan lugar a alteraciones patológicas relacionadas con la EA».
Abrir la puerta a nuevas investigaciones
Uno de los genes identificados en un protooncogén con una función antes desconocida en las neuronas. Los investigadores del proyecto descubrieron que este gen regula la plasticidad y excitabilidad neuronal y que su deficiencia da lugar a la acumulación de la proteína τ en la neuronas ECII. Rodríguez concluye: «Nuestro trabajo ha demostrado que nuestro enfoque a nivel de sistema es una herramienta útil para predecir con precisión los genes y rutas asociados con la EA. También ha abierto la puerta a nuevas investigaciones que, en última instancia, podrían conducir a la cura de esta enfermedad discapacitante». Rodríguez tiene previsto continuar su investigación sobre los mecanismos que dan lugar a la degeneración temprana de las neuronas ECII en la EA. Apoyándose en las numerosas conexiones que realizó durante su beca de investigación Marie Skłodowska-Curie(se abrirá en una nueva ventana), planea centrar su trabajo específicamente en los puntos donde convergen los diferentes factores de riesgo genéticos y no genéticos para desencadenar la vulnerabilidad de las neuronas ECII.
