Skip to main content

Understanding selective neuronal vulnerability in Alzheimer’s disease

Article Category

Article available in the folowing languages:

Comprendre les gènes et les voies nerveuses à l’origine de la maladie d’Alzheimer

En utilisant une approche systémique, des chercheurs améliorent leur capacité à identifier précisément les gènes et les voies associés à la maladie d’Alzheimer, ce qui constitue une étape importante vers la découverte d’un traitement pour cette maladie débilitante.

Santé

Touchant plus de 50 millions de personnes dans le monde, la maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence. Il s’agit également d’une maladie dont la prévalence ne cesse de croître, un nouveau cas étant diagnostiqué toutes les trois secondes. Selon certaines estimations, le nombre de cas de MA devrait même tripler au cours des 30 prochaines années. Bien que cela fasse près d’un siècle qu’on essaye de mettre au point de nouvelles thérapies pour traiter cette maladie, tous les essais cliniques ont jusqu’à présent échoué. «Cela montre bien qu’il convient d’identifier les mécanismes moléculaires à l’origine de la maladie dès les premiers stades, au moment où le potentiel d’intervention et de modification est maximal», explique Patricia Rodriguez, professeure adjointe à l’institut Karolinska, en Suède. C’est précisément l’objectif poursuivi par Patricia Rodriguez avec le soutien du projet NEVULA, financé par l’UE. «En comprenant mieux les gènes et les voies nerveuses susceptibles de provoquer la MA, nous espérons accroître notre capacité à diagnostiquer la maladie à un stade précoce et contribuer au développement de nouvelles interventions thérapeutiques pour la traiter», ajoute-t-elle.

Combler une lacune dans nos connaissances

Comme l’explique Patricia Rodriguez, l’une des principales caractéristiques pathologiques de la MA est la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (ENF), des agrégats de la protéine tau présents dans le cerveau. Le projet NEVULA s’est concentré sur une couche spécifique de neurones qui développent des ENF lors des premiers stades de la MA et qui se trouvent dans la couche II du cortex entorhinal (ECII) du cerveau. Les neurones ECII intéressent particulièrement les chercheurs car ils sont les premiers à dégénérer au cours de la MA. «Étonnamment, nous savons très peu de choses sur les raisons pour lesquelles ces cellules spécifiques sont particulièrement vulnérables à la dégénérescence», indique Patricia Rodriguez. D’après elle, ce manque de connaissances constitue l’un des plus grands défis dans l’étude de la MA, et dans son traitement. «Notre objectif consistait à comprendre les mécanismes qui conduisent à l’apparition précoce des ENF et à la dégénérescence des neurones ECII», explique-t-elle. Pour y parvenir, les chercheurs ont utilisé une approche basée sur la biologie des systèmes. En intégrant des données de génomique fonctionnelle humaine à la biologie des neurones ECII, cette approche permet de mettre en évidence des gènes spécifiques associés à la maladie. En se basant sur ce procédé, l’équipe du projet a identifié quatre modules fonctionnels responsables de la formation des ENF dans la MA. «Nous avons sélectionné différents gènes candidats dans ces modules, puis manipulé leurs niveaux, à la fois in vivo et in vitro, afin de déterminer leur rôle dans la fonction des neurones EC et leur implication dans les altérations pathologiques associées à la MA», explique Patricia Rodriguez.

Ouvrir la voie à des recherches complémentaires

L’un des gènes identifiés est un proto-oncogène dont la fonction dans les neurones était jusqu’alors inconnue. Les chercheurs du projet ont découvert que ce gène régulait la plasticité et l’excitabilité neuronales, et que sa déficience entraînait une accumulation de protéine tau dans les neurones ECII. «Nos travaux ont démontré que notre approche systémique était un outil utile pour identifier précisément les gènes et les voies associés à la MA», conclut Patricia Rodriguez. «Elle a également ouvert la voie à des recherches complémentaires qui pourraient, à terme, déboucher sur un traitement contre cette maladie débilitante.» Patricia Rodriguez envisage de poursuivre ses recherches sur les mécanismes qui conduisent à la dégénérescence précoce des neurones ECII dans la MA. S’appuyant sur les nombreuses relations qu’elle a nouées dans le cadre de sa bourse Marie Skłodowska-Curie, elle prévoit d’axer spécifiquement ses travaux sur la convergence de différents facteurs de risque génétiques et non génétiques qui rendent les neurones ECII vulnérables.

Mots‑clés

NEVULA, maladie d’Alzheimer, approche systémique, démence, maladie, enchevêtrements neurofibrillaires, neurones, neurones ECII

Découvrir d’autres articles du même domaine d’application