Forschung zu Genen und Signalwegen als Auslöser der Alzheimer-Krankheit
An Alzheimer-Krankheit (AD) als häufigster Ursache für Demenz leiden weltweit mehr als 50 Millionen Menschen. Da statistisch gesehen alle drei Sekunden ein neue Diagnose hinzukommt, wird von einer zunehmenden Epidemie gesprochen. Mehreren Schätzungen zufolge könnte sich die Zahl der Erkrankungen in den nächsten 30 Jahren sogar verdreifachen. Obwohl seit fast einem Jahrhundert an wirksamen Therapien geforscht wird, sind alle bisherigen klinischen Studien gescheitert. „Dies zeigt, wie wichtig die Forschung an molekularen Prozessen ist, die bereits im Frühstadium auf die Erkrankung hinweisen, nämlich dann, wenn Interventionen oder Modifikationen noch greifen könnten“, sagt Patricia Rodriguez(öffnet in neuem Fenster), Assistenzprofessorin am Karolinska-Institut(öffnet in neuem Fenster), Schweden. Unterstützt durch das EU-finanzierte Projekt NEVULA will Rodriguez daher nun „durch genauere Untersuchungen von Genen und Signalwegen die Früherkennung von Alzheimer vereinfachen und so zur Entwicklung neuer therapeutischer Interventionen beitragen“, wie sie ergänzt.
Schließen einer Wissenslücke
Wie Rodriguez erklärt, manifestiert sich eines der auffälligsten Krankheitsmerkmale in der Bildung von Neurofibrillenbündeln (neurofibrillary tangles, NFT) bzw. Aggregaten des Tau-Proteins im Gehirn. Schwerpunkt von NEVULA ist eine bestimmte Schicht von Neuronen, so genannte Neuronen der entorhinalen Kortexschicht II (entorhinal cortex layer II, ECII), in denen die Neurofibrillen in den frühesten Erkrankungsstadien gebildet werden. Da diese ECII-Neuronen bei einer Alzheimer-Erkrankung zuerst von dem Abbauprozess betroffen sind, gilt ihnen besonderes Forschungsinteresse. „Trotzdem weiß man noch sehr wenig darüber, warum diese spezifischen Zellen so degenerationsanfällig sind“, erklärt Rodriguez. Laut Rodriguez ist die Wissenslücke noch immer eine der größten Herausforderungen im Zusammenhang mit Alzheimer – sowohl bei ihrer Erforschung als auch der Behandlung. „Unser Ziel war es, die Prozesse zu verstehen, die im Frühstadium zur Bildung der Neurofibrillen und dann zum Abbau der ECII-Neuronen führen“, bemerkt sie. Dies wurde nun in einem systembiologischen Ansatz untersucht. Indem Daten der menschlichen funktionellen Genomik mit der Biologie von ECII-Neuronen zusammengeführt wurden, konnten spezifische krankheitsassoziierte Gene identifiziert werden. Darauf basierend enthüllte das Projekt vier funktionelle Module, die für die NFT-Bildung bei Alzheimer verantwortlich sind. „Bei mehreren Genkandidaten aus diesen Modulen veränderten wir deren Konzentration sowohl in vivo als auch in vitro, um ihre funktionelle Rolle bei EC-Neuronen und ihren möglichen Beitrag zu AD-assoziierten pathologischen Veränderungen zu bestimmen“, sagt Rodriguez.
Weitere Forschungsrichtung
Eines der identifizierten Gene ist ein Proto-Onkogen mit einer bisher unbekannten Funktion bei Neuronen. Die Arbeitsgruppe entdeckte, dass das Gen die neuronale Plastizität und Erregbarkeit reguliert und eine Defizienz zur Akkumulation des TAU-Proteins in ECII-Neuronen führt. „Unsere Arbeit demonstrierte, dass sich dieser Ansatz auf Systemebene als nützliches Werkzeug zur genauen Vorhersage Alzheimer-assoziierter Gene und Signalwege eignet“, schließt Rodriguez. „Dies ebnet auch den Weg für weitere Forschungen, um letztlich zur Heilung dieser schweren Krankheit beizutragen.“ Rodriguez plant weitere Forschungen zu den Mechanismen, die eine Früherkennung der Degeneration von ECII-Neuronen bei Alzheimer erlauben. Dank der zahlreichen Kontakte, die sie im Rahmen ihres Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiums(öffnet in neuem Fenster) geknüpft hat, könnte der Schwerpunkt ihrer Arbeit nun speziell auf der Verbindung verschiedener genetischer und nicht-genetischer Risikofaktoren liegen, die ECII-Neuronen degenerationsanfälliger machen.
