Une approche génétique pour identifier le risque de schizophrénie
La schizophrénie est une maladie mentale grave qui affecte les pensées, les sentiments et le comportement. Cette affection est généralement diagnostiquée entre la fin de l’adolescence et le début de la trentaine, et suit souvent l’apparition de symptômes collectivement appelés psychose. «Les symptômes psychotiques sont ceux les plus couramment associés à la schizophrénie, comme les illusions et les hallucinations, par exemple, le fait d’entendre des voix», explique Alessandro Bertolino, superviseur du projet FLOURISH, président du département de psychiatrie à l’Université de Bari Aldo Moro, Italie. «Toutefois, des changements progressifs dans la pensée, l’humeur et le fonctionnement social commencent souvent avant l’apparition de la psychose, généralement au milieu de l’adolescence.» Les effets combinés de nombreux gènes, plutôt que d’un seul gène responsable, associés aux modes de vie et à des facteurs environnementaux, joueraient un rôle dans le développement de cette maladie. Malheureusement, les techniques génétiques et d’imagerie cérébrale actuelles ne permettent pas d’expliquer pleinement et de manière satisfaisante la schizophrénie. «Nous connaissons de nombreux variants génétiques qui confèrent le risque de schizophrénie», explique Giulio Pergola, chercheur principal du projet. «Mais nous ne savons pas quels mécanismes ils affectent dans le cerveau. Un moyen de comprendre la schizophrénie est d’étudier le développement du cerveau – quels gènes sont impliqués, comment pouvons-nous les identifier, et comment pouvons-nous intervenir à temps dans ces processus?»
Des voies de convergence
Le projet FLOURISH, qui a été entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, entendait aborder ce manque de connaissances, en tentant d’identifier les voies moléculaires de convergence du risque génétique de schizophrénie. «En d’autres termes, nous cherchions à placer les gènes dans leur contexte», explique Giulio Pergola. «Nous voulions définir comment la co-expression des gènes – un processus biologique que nous pouvons imaginer comme “trouver les amis des gènes du risque de schizophrénie” – se déploie tout au long de la vie et dans différentes régions du cerveau. La question clé était de savoir à quel moment de la vie et dans quelle région du cerveau de nombreux gènes associés à la schizophrénie se regroupent, et comment leurs relations de réciprocité évoluent.» Giulio Pergola entendait examiner comment le cycle de vie de la co-expression modifie ces gènes dans des régions clés du cerveau, comme le cortex préfrontal, l’hippocampe et le striatum. Des données de neuro-imagerie ont été collectées pour étudier d’éventuels liens entre la co-expression des gènes et des modèles de connectivité du cerveau. Différents âges et profils de patients ont été utilisés dans les données – un objectif majeur consistait à identifier les changements qui surviennent dans le cerveau avant le développement de la schizophrénie.
Identifier les facteurs de risque
Un certain nombre de découvertes révolutionnaires ont été réalisées. Ainsi, les gènes de risque de schizophrénie sont plus fortement connectés dans le cortex préfrontal vers la naissance (fœtus jusqu’à 5 ans), et dans l’hippocampe et le noyau caudé plus tard dans la vie (5 à 25 ans). «Nos conclusions suggèrent une implication précoce du cortex préfrontal et, ultérieurement, de l’hippocampe/du striatum dans la biologie sous-jacente de la schizophrénie», ajoute Giulio Pergola. En outre, des gènes co-exprimés avec des gènes de risque de schizophrénie, non détectés dans de précédentes études génétiques, ont été identifiés. Ces gènes, selon Giulio Pergola, pourraient être utilisés comme nouvelles cibles pour le développement de médicaments. «Nous avons également découvert certaines altérations de la connectivité cérébrale durant le déclenchement de tâches cognitives grâce à la neuro-imagerie», poursuit-il. «Nous souhaitons les étudier davantage comme marqueurs potentiels afin de mieux profiler les personnes à risque, dans le but de développer des programmes d’intervention précoce.» Giulio Pergola et ses collègues entendent également examiner quelques gènes récemment associés à la schizophrénie dans des cultures cellulaires, afin d’étudier leur contribution potentielle au développement de nouveaux traitements.
Mots‑clés
FLOURISH, schizophrénie, psychose, cerveau, gènes, moléculaire, génétique, cognitif, neuro-imagerie
