Genetischer Ansatz zur Erkennung des Schizophrenierisikos
Unter Schizophrenie sind schwere psychische Erkrankungen zu verstehen, die das Denken, Fühlen und Verhalten von Menschen beeinflussen. Die Krankheit wird in der Regel zwischen dem späten Teenageralter und den frühen 30ern diagnostiziert und tritt häufig nach dem Auftreten von Symptomen auf, die unter dem Begriff Psychose zusammengefasst werden. „Psychotische Symptome wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen, beispielsweise das Hören von Stimmen, werden am häufigsten mit Schizophrenie in Verbindung gebracht“, erklärt FLOURISH-Projektleiter Alessandro Bertolino vom Lehrstuhl für Psychiatrie an der Universität Bari Aldo Moro, Italien. „Allmähliche Veränderungen des Denkens, der Stimmung und des sozialen Verhaltens setzen jedoch oft schon vor dem Auftreten der Psychose ein, in der Regel während der mittleren Adoleszenz.“ Man geht davon aus, dass die kombinierten Auswirkungen vieler Gene, nicht nur eines einzigen ursächlichen Gens, in Verbindung mit der Lebensweise und den Umweltfaktoren eine Rolle bei der Entstehung dieser Krankheit spielen. Leider lässt sich die Schizophrenie mit den derzeitigen bildgebenden und genetischen Verfahren für den Bereich des Gehirns nicht vollständig und zufriedenstellend erklären. „Uns sind viele genetische Varianten bekannt, die das Risiko für Schizophrenie erhöhen“, sagt Projektleiter Giulio Pergola. „Aber wir wissen nicht, auf welche Mechanismen im Gehirn sie sich auswirken. Ein Schlüssel zum Verständnis der Schizophrenie ist die Frage, wie sich das Gehirn entwickelt – welche Gene sind daran beteiligt, wie können wir sie bestimmen, und wie können wir rechtzeitig in diese Prozesse eingreifen?“
Konvergenzpfade
Das Projekt FLOURISH, das mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführt wurde, sollte diese Wissenslücken schließen. Daher wurde versucht, die molekularen Konvergenzpfade des genetischen Risikos für Schizophrenie zu ermitteln. „Mit anderen Worten, wir wollten die Gene in ihren Kontext stellen“, erklärt Pergola. „Wir wollten definieren, wie sich Gen-Koexpression – ein biologischer Prozess, den wir uns als ‚Finden der Freunde von Schizophrenie-Risikogenen‘ vorstellen können – über die Lebensdauer und mehrere Gehirnregionen hinweg entfaltet. Die Schlüsselfrage war, wann im Leben und wo im Gehirn sich viele Gene, die mit Schizophrenie in Verbindung gebracht werden, zusammenfinden und wie sich ihre wechselseitigen Beziehungen entwickeln.“ Pergola wollte untersuchen, inwiefern die Dauer der Koexpression bei diesen Genen in Schlüsselbereichen des Gehirns – wie dem präfrontalen Kortex, dem Hippocampus und dem Striatum – Veränderungen hervorruft. Zur Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen der Koexpression von Genen und den Konnektivitätsmustern des Gehirns wurden Neurobildgebungsdaten erhoben. Die Daten umspannten eine Bandbreite von Altersgruppen und Profilen der Betroffenen. Ein Hauptziel war die Identifikation von Gehirnveränderungen, die vor der Entwicklung einer Schizophrenie auftreten.
Risikofaktoren ermitteln
Dabei kam eine Reihe bahnbrechender Entdeckungen zutage. So wurde beispielsweise festgestellt, dass die Schizophrenie-Risikogene am stärksten im präfrontalen Kortex (um die Geburt, vom Fötus bis 5 Jahre) und im Hippocampus und Nucleus caudatus (im späteren Leben, 5 bis 25 Jahre) miteinander verbunden sind. „Unsere Ergebnisse deuten auf eine frühe präfrontale und spätere hippocampale/striatale Beteiligung an den der Schizophrenie zugrunde liegenden biologischen Abläufen hin“, fügt Pergola hinzu. Darüber hinaus wurden Gene identifiziert, die gemeinsam mit Schizophrenie-Risikogenen exprimiert werden, die aber in früheren genetischen Studien nicht entdeckt wurden. Diese Gene, so Pergola, könnten als neue Zielstrukturen für die Arzneimittelentwicklung dienen. „Durch Neurobildgebung entdeckten wir auch bestimmte Veränderungen in der Konnektivität des Gehirns bei der Bewältigung kognitiver Aufgaben“, fährt er fort. „Wir wollen diese als potenzielle Marker weiterverfolgen, um ein besseres Profil von Risikopersonen zu erstellen und dadurch früh ansetzende Interventionsprogramme zu ermöglichen.“ Pergola und seine Kolleginnen und Kollegen beabsichtigen auch, einige der Gene, die neuerdings mit Schizophrenie in Verbindung gebracht werden, in Zellkulturen zu untersuchen, um ihren potenziellen Beitrag zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden auszuloten.
Schlüsselbegriffe
FLOURISH, Schizophrenie, Psychose, Gehirn, Gene, molekular, genetisch, kognitiv, Neurobildgebung
