Les microtissus humains bioniques permettent d’améliorer la découverte de médicaments
La découverte de nouveaux produits pharmaceutiques a un taux d’échec élevé, principalement à cause des différences physiologiques et génétiques des modèles animaux avec l’être humain qui ne permettent pas de prédire avec précision ses réponses. Ainsi, le coût de développement d’un médicament a été estimé à plus de 2,6 milliards de dollars. Une façon d’accroître cette prédictivité consiste à utiliser une plateforme microfluidique imitant la physiologie humaine, intégrée à des microtissus humains aux propriétés génétiques et métaboliques appropriées. Adoptant cette approche, le projet OCLD, financé par le Conseil européen de la recherche, est allé plus loin en intégrant des capteurs électroniques dans ces microtissus. «Notre plateforme DynamiX nous a permis de “communiquer” avec les organes humains, générant des données sur les mécanismes de la maladie, comme les lésions rénales ou les infections virales. Comprendre ces mécanismes nous permet d’identifier de meilleurs médicaments», explique Yaakov Nahmias, coordinateur du projet, rattaché à la Hebrew University of Jerusalem, hôte du projet. DynamiX a récemment reçu le label d’excellence de la Commission européenne. Tissue Dynamics, une entreprise dérivée, commercialise désormais ces microtissus.
La puissance des modèles miniatures
OCLD est né du projet HeMiBio qui a développé pour L’Oréal le premier microtissu intégré à un capteur en 2012. Les microtissus sont des modèles d’organes humains miniatures. OCLD a prélevé des cellules humaines du foie, des reins ou des poumons, puis, à l’aide de techniques de génie génétique, les a cultivées à l’extérieur du corps. Les cellules ont été mélangées à des cellules endothéliales pour fabriquer des vaisseaux sanguins, leur permettant de s’assembler en tissu humain d’environ un demi-millimètre de diamètre. Le comportement de ces microtissus serait identique à celui des microtissus se trouvant dans le corps humain. Chaque microtissu contient un à quatre capteurs d’oxygène, de la largeur d’un cheveu humain, suivant la respiration des tissus sur plusieurs mois. Les tissus sont placés dans une puce microfluidique, où des capteurs électrochimiques supplémentaires surveillent la consommation de glucose, de lactate et de glutamine des tissus en continu pendant plus d’un mois. Le logiciel utilise les signaux de la plateforme pour créer des modèles informatiques du métabolisme cellulaire et identifier les problèmes qui indiquent une maladie. Différents médicaments ont ensuite été introduits dans les modèles de microtissus. Avec leur modèle de foie, l’équipe a découvert que le médicament anti-VIH Stavudine provoquait une stéatose hépatique due à une oxydation insuffisante des lipides, comme cela a pu être observé chez le rongeur. Cependant, contrairement aux observations animales, l’acide valproïque, un médicament antiépileptique, a augmenté l’absorption de glucose, provoquant une stéatose hépatique, un résultat publié dans la revue «Lab on a Chip». Leur modèle rénal a montré que le médicament anticancéreux Cisplatine provoque des lésions rénales par accumulation de lipides, plutôt que par expansion des vaisseaux sanguins comme chez les rongeurs. Les travaux, publiés dans la revue «Science Translational Medicine», ont montré que l’administration concomitante de l’empagliflozine avec le cisplatine inhibe les dommages causés par ce dernier et, fait intéressant, que les patients recevant ces deux médicaments étaient protégés des pires effets de la chimiothérapie. «En plus de promettre des chimiothérapies plus sûres, ces travaux trouvent des applications dans d’autres domaines. Au cours de la pandémie de COVID-19, DynamiX a identifié un mécanisme similaire d’accumulation de lipides dans les cellules pulmonaires humaines. Nos outils ont identifié le fénofibrate comme un composé antiviral potentiel avec des données cliniques laissant présager une protection contre le virus pour les humains», explique Yaakov Nahmias. Ces travaux font actuellement l’objet d’une étude clinique de phase III financée par Abbott.
Lancer un nouveau modèle de référence dans la découverte de médicaments
DynamiX apporte un outil de développement de médicaments unique, alertant les chercheurs sur les problèmes de sécurité avant tout essai clinique ou approbation réglementaire. Comme il détecte les toxicités médicamenteuses à long terme et à court terme, il peut également aider à établir la dose minimale efficace ainsi que la dose maximale de sécurité des médicaments avant leurs essais cliniques. Tissue Dynamics lève actuellement 10 millions de dollars pour financer les études cliniques d’un nouveau traitement médicamenteux contre la stéatose hépatique, tout en recherchant également des financements pour plusieurs études cliniques en oncologie afin d’améliorer la sécurité des traitements anticancéreux.
Mots‑clés
OCLD, microtissu, capteurs, médicament, organes, génie génétique, épilepsie, cancer, chimiothérapie, virus, modèles animaux
