I microtessuti bionici umani migliorano il processo di scoperta dei farmaci
La scoperta di nuovi prodotti farmaceutici presenta un tasso di insuccesso elevato: una delle cause principali è che i modelli animali, a causa delle differenze fisiologiche e genetiche, non permettono di prevedere accuratamente le risposte degli esseri umani. Di conseguenza, si stima che il costo di sviluppo di un singolo farmaco ammonti a più di 2,6 miliardi di dollari. Un modo per aumentare il grado di prevedibilità è utilizzare una piattaforma microfluidica per simulare la fisiologia umana, integrata dall’impiego di microtessuti umani che mostrano genetica e metabolismo pertinenti. Grazie a questo approccio, il progetto OCLD, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, ha compiuto un ulteriore passo avanti, integrando sensori elettronici nei microtessuti. «La nostra piattaforma DynamiX ci ha permesso di “comunicare” con gli organi umani, generando dati sui meccanismi di malattie quali i danni renali o le infezioni virali. La comprensione di tali meccanismi ci consente di individuare meglio i farmaci», spiega il coordinatore del progetto Yaakov Nahmias, dell’Università ebraica di Gerusalemme che ospita il progetto. La piattaforma DynamiX è stata recentemente insignita del marchio di eccellenza da parte della Commissione europea e un’azienda spin-off, Tissue Dynamics, si sta occupando della sua commercializzazione.
Il potere dei modelli in miniatura
OCLD deriva dal progetto HeMiBio che nel 2012 ha sviluppato per L’Oréal il primo microtessuto dotato di sensori. I microtessuti sono modelli in miniatura degli organi umani. Nell’ambito del progetto OCLD sono state prelevate cellule umane da fegato, reni o polmoni che poi, con l’ausilio di tecniche di ingegneria genetica, sono state coltivate esternamente al corpo. Le cellule sono state unite alle cellule endoteliali per formare vasi sanguigni del diametro di circa mezzo millimetro, contribuendo alla loro aggregazione nel tessuto umano. Questi microtessuti potrebbero agire come farebbero all’interno del corpo umano. Ogni microtessuto contiene da uno a quattro sensori di ossigeno, della larghezza di un capello umano, che rilevano la respirazione dei tessuti per vari mesi. I tessuti vengono posti in un chip microfluidico, in cui ulteriori sensori elettrochimici monitorano costantemente il consumo di glucosio, lattato e glutammina dei tessuti per oltre un mese. Il software si avvale di segnali provenienti dalla piattaforma per creare modelli computazionali del metabolismo cellulare e individuare problemi che indicano una malattia. Sono stati successivamente introdotti diversi farmaci nei modelli di microtessuti. Con il modello di fegato sviluppato, il team ha scoperto che il farmaco contro l’HIV stavudina provocava la steatosi epatica a causa di un’insufficiente ossidazione dei lipidi, un risultato analogo a quello ottenuto con i modelli di roditori. Ma diversamente dalle osservazioni animali, il farmaco per l’epilessia valproato aumentava l’assorbimento di glucosio, causando la steatosi epatica, e tale risultato è stato pubblicato sulla copertina di «Lab on a Chip». Il modello di rene del team ha dimostrato che il farmaco antitumorale cisplatino provoca danni renali attraverso l’accumulo di lipidi, invece che per l’espansione dei vasi sanguigni ipotizzata nei roditori. Il lavoro, che è stato pubblicato sulla copertina di «Science Translational Medicine», ha mostrato che i danni dovuti al cisplatino possono essere evitati con l’uso combinato di empagliflozin ed è stato emozionante vedere che i pazienti a cui venivano somministrati entrambi i farmaci risultavano protetti dagli effetti peggiori della chemioterapia. «Oltre a promettere una chemioterapia più sicura, questo lavoro è applicabile ad altre aree. Durante la pandemia di COVID-19, DynamiX ha individuato un meccanismo analogo di accumulo dei lipidi nelle cellule polmonari umane. Gli strumenti che abbiamo utilizzato hanno identificato il fenofibrato come potenziale composto antivirale con dati clinici che suggeriscono la protezione dal virus negli esseri umani», afferma Nahmias. Questo lavoro è attualmente oggetto di uno studio clinico di fase tre finanziato da Abbott.
Un nuovo paradigma nella scoperta di farmaci
DynamiX offre uno straordinario strumento di sviluppo dei farmaci che avvisa i ricercatori in merito a eventuali problemi di sicurezza, prima delle sperimentazioni cliniche o dell’approvazione normativa. Dal momento che è in grado di rilevare le tossicità sia a breve che a lungo termine, può inoltre contribuire a stabilire la dose minima efficace e quella massima di sicurezza dei farmaci, prima delle sperimentazioni cliniche. Attualmente, Tissue Dynamics sta raccogliendo 10 milioni di dollari per gli studi clinici su una nuova terapia farmacologica per la steatosi epatica e nel contempo è in cerca di fondi per vari studi clinici oncologici, volti a migliorare la sicurezza delle terapie antitumorali.
Parole chiave
OCLD, microtessuto, sensori, farmaco, organi, ingegneria genetica, epilessia, cancro, chemioterapia, virus, modelli animali
