Los microtejidos humanos biónicos favorecen un mejor descubrimiento de fármacos
El descubrimiento de fármacos tiene una baja tasa de éxito. Una de las principales causas es que los modelos animales presentan diferencias fisiológicas y genéticas que impiden predecir con precisión las respuestas humanas. Por lo tanto, se calcula que el coste de desarrollar un fármaco es superior a 2 600 millones USD. Una forma de aumentar la predictibilidad es utilizar una plataforma microfluídica que imite la fisiología humana y que integre microtejidos humanos que recapitulen la genética y el metabolismo pertinentes. El equipo del proyecto OCLD, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, empleó este método y lo llevó un paso más allá al integrar sensores electrónicos en los microtejidos. «Nuestra plataforma DynamiX nos permitió “comunicarnos” con órganos humanos y obtener datos sobre mecanismos patológicos como, por ejemplo, el daño renal o la infección vírica. Comprender estos mecanismos nos permite identificar fármacos mejores», explica Yaakov Nahmias, coordinador el proyecto en la Universidad Hebrea de Jerusalén, la entidad de acogida del proyecto. DynamiX recibió hace poco el Sello de Excelencia de la Comisión Europea y, ahora, su comercialización corre a cargo de la empresa derivada Tissue Dynamics.
El poder de los modelos en miniatura
OCLD surgió del proyecto HeMiBio, que desarrolló el primer microtejido con sensor integrado para L’Oréal en 2012. Los microtejidos son modelos en miniatura de órganos humanos. El equipo de OCLD tomó células humanas del hígado, los riñones o los pulmones y, a continuación, empleó técnicas de ingeniería genética para cultivarlas «ex vivo». Las células se combinaron con células endoteliales para formar vasos sanguíneos de casi medio milímetro de diámetro, lo que les ayudó a ensamblarse en un tejido humano. Estos microtejidos podrían funcionar como lo harían «in vivo». Cada microtejido contiene de uno a cuatro sensores de oxígeno, aproximadamente del ancho de un cabello humano, que supervisa la respiración del tejido durante varios meses. Los tejidos se colocan en un chip microfluídico, en el que otros sensores electroquímicos controlan el consumo de glucosa, lactato y glutamina de los tejidos de forma continua durante más de un mes. Un «software» emplea las señales de la plataforma para crear modelos informáticos del metabolismo celular e identificar problemas que sugieren la existencia de una enfermedad. A continuación, se introdujeron diferentes fármacos en los modelos de microtejidos. Con su modelo de hígado, el equipo descubrió que la estavudina, un fármaco empleado para tratar la infección por el VIH, causaba esteatosis hepática debido a una oxidación de lípidos insuficiente, un resultado similar al de los modelos murinos. Sin embargo, a diferencia de las observaciones en animales, el fármaco para la epilepsia valproato aumentaba la absorción de glucosa y provocaba la aparición de esteatosis hepática, un resultado que figuró en la portada de la revista científica «Lab on a Chip». Su modelo de riñón reveló que el medicamento contra el cáncer cisplatino causa daño renal debido a la acumulación de lípidos, en vez de por la expansión de los vasos sanguíneos como sucede en los roedores. La investigación, publicada en la portada de la revista científica «Science Translational Medicine», demostró que el daño del cisplatino se puede bloquear cuando se combina con empagliflozina y, lo que es más interesante, que los pacientes que recibieron ambos fármacos estaban protegidos de los peores efectos de la quimioterapia. «Esta investigación no solo augura quimioterapias más seguras, sino que es aplicable a otras áreas. Durante la pandemia de COVID-19, la plataforma DynamiX permitió describir un mecanismo similar de acumulación de lípidos en las células pulmonares humanas. Nuestras herramientas identificaron el fenofibrato como un posible compuesto antivírico, con datos clínicos que indican que confiere protección contra el virus en humanos», comenta Nahmias. Esta investigación se encuentra ahora en un estudio clínico de fase tres financiado por Abbott.
Presentación de un nuevo paradigma en el descubrimiento de fármacos
DynamiX constituye una herramienta excepcional para el desarrollo de fármacos, ya que alerta a los investigadores sobre posibles problemas de seguridad antes de iniciar los ensayos clínicos o de solicitar la autorización sanitaria. Dado que permite detectar la toxicidad de los fármacos a largo y corto plazo, también puede ayudar a establecer la dosis mínima eficaz de los fármacos, así como su dosis máxima segura, antes de los ensayos clínicos. Tissue Dynamics está recaudando 10 millones USD para estudios clínicos de una nueva farmacoterapia para la esteatosis hepática, al mismo tiempo que busca financiación para varios estudios de oncología clínica destinados a mejorar la seguridad de la terapia antineoplásica.
Palabras clave
OCLD, microtejido, sensor, fármaco, órganos, ingeniería genética, epilepsia, cáncer, quimioterapia, virus, modelos animales
