Wie Tuberkulosemedikamente an Zielstrukturen andocken

Für wirksamere Tuberkulosebehandlungen muss genauer geklärt werden, wie Antibiotika an den Erreger andocken und ihn abtöten. Ein EU-finanziertes Projekt lieferte neues Wissen für chemotherapeutische Ansätze gegen intrazelluläre Infektionserreger.

Gesundheit

Tuberkulose (TBC) ist nach COVID-19 die weltweit zweithäufigste infektionsbedingte Todesursache. Behandelt wird die komplexe Erkrankung mit einer mindestens sechsmonatigen Kombinationstherapie aus vier Antibiotika. Obwohl der Behandlungserfolg hier relativ gut ist, ist der Ansatz noch längst nicht optimal. So dauert die Genesung lange und geht mit zahlreichen Nebenwirkungen einher. Da die meisten molekularen Wirkstoffe jedoch schon 50 Jahre im Einsatz sind, wird auch die Resistenzbildung bei vielen zirkulierenden Bakterienstämmen zum Problem. „Vor allem brauchen wir schneller wirkende Medikamentenschemata mit mehr Schlagkraft und weniger toxischen Nebenwirkungen“, ist Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat und Postdoktorand Pierre Santucci überzeugt. „Für neue therapeutische Interventionen muss aber die Wirkungsweise von TBC-Medikamenten und Prozessen auf molekularer Ebene besser erforscht werden.“ Das durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt SpaTime-AnTB soll nun herausfinden, wie Antibiotika an den durch Aerosole übertragenen Krankheitserreger Mycobacterium tuberculosis andocken und ihn abtöten, und welche Rolle spezifische intrazelluläre Umgebungen spielen.

Wirkungsweise von Antibiotika

Die Arbeitsgruppe um Santucci untersuchte am Francis-Crick-Institut, Vereinigtes Königreich, spezifische Eigenschaften wie den intrazellulären pH-Wert infizierter Zellen der angeborenen Immunabwehr und wie dieser das Eindringen, die Akkumulation und die Wirksamkeit antibiotischer Wirkstoffe beeinflusst. „Schwerpunkt war das Erstlinienantibiotikum Pyrazinamid (PZA), dessen Wirkungsweise mit neuen technischen Modalitäten und chemisch/genetischen Methoden untersucht wurde“, erklärt Maximiliano Gutierrez, Zellbiologe am Francis-Crick-Institut und Projektleiter von SpaTime-AnTB. Wie sich zeigte, wirkt Pyrazinamid gegen M. tuberculosis optimal bei saurem pH-Wert der subzellulären Umgebung. „Das ist ein höchst faszinierendes und wichtiges Ergebnis, weil PZA eines der wirksamsten Medikamente gegen TBC ist“, bemerkt Gutierrez.

Versteckspiel

Das Projekt zeigte auch, dass das intrazelluläre Verhalten des Bakteriums die Akkumulation und Wirksamkeit von Antibiotika maßgeblich beeinflusst. „Einige Bakterien können sich in den Wirtszellen vor den antibiotischen Molekülen quasi verstecken, und verschiedene intrazelluläre Nischen bieten jeweils unterschiedlichen Schutz. Daher sollten chemotherapeutische Ansätze gegen intrazelluläre Infektionen neu überdacht werden“, vermerkt Gutierrez. Möglich wurden diese Beobachtungen mit neuen Bildgebungsverfahren, für die High-Content-Fluoreszenzmikroskopie mit dem neuen mikroskopischen Verfahren CLEIM (korrelative Licht-, Elektronen- und Ionenmikroskopie) kombiniert wurde. So konnten Wirkstoffverteilung und -akkumulation mit einer Auflösung im Submikrometerbereich identifiziert werden. Die Arbeitsgruppe entwickelte zudem eine Dual-Imaging-Plattform zur Visualisierung und Nachverfolgung infizierter Zellen in einem Labor der Biosicherheitsstufe 3.

Gemeinsame Anstrengung im Kampf gegen Tuberkulose

Santucci zufolge könnten die Ansätze und Konzepte des Projekts auch auf viele andere TBC-Medikamente anwendbar sein. „Insgesamt befördern diese Erkenntnisse neue wissenschaftliche Ansätze, die experimentell getestet werden, um neue Arzneimittelregimes zu entwickeln, die letztlich den Erkrankten zugute kommen werden.“ Die Arbeitsgruppe um Santucci will die Wirkungsweise von PZA und anderen TBC-Medikamenten nun weiter erforschen. Zudem könnten die Projektergebnisse im Kampf gegen andere intrazelluläre Krankheitserreger zum Einsatz kommen. So will das Team herausfinden, wie andere bakterielle Lungenkrankheitserreger auf Antibiotika reagieren, die an unterschiedlichen subzellulären Nischen ansetzen. Gefordert sind gemeinsame Anstrengungen auf politischer und akademischer Ebene sowie die Zusammenarbeit mit Pharmaunternehmen, um neue Instrumente für die Diagnose, Prävention und Behandlung von Tuberkulose zu entwickeln. „Die COVID-19-Pandemie verdeutlichte, dass die massive Finanzierung und Unterstützung von FuE-Pipelines die wissenschaftliche Forschung fördern und damit Erkrankten Hilfe leisten“, vermerkt Santucci. „Die TBC-Forschung ist weitgehend unterfinanziert und benötigt stärkeres Engagement, wenn die Krankheit in den kommenden Jahrzehnten ausgerottet werden soll.“

Schlüsselbegriffe

SpaTime_AnTB, Tuberkulose, TBC, Tuberkulosemedikamente, Mycobacterium tuberculosis, intrazelluläre Umgebung, Pyrazinamid, CLEIM

Single-cell spatiotemporal analysis of Mycobacterium tuberculosis responses to antibiotics within host microenvironments

Wie Tuberkulosemedikamente an Zielstrukturen andocken

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