Skip to main content

Single-cell spatiotemporal analysis of Mycobacterium tuberculosis responses to antibiotics within host microenvironments

Article Category

Article available in the folowing languages:

Cómo los fármacos antituberculosos alcanzan su diana

Para que los tratamientos antituberculosos sean más eficaces, necesitamos comprender mejor la forma en que los antibióticos llegan hasta el agente causal de la enfermedad y lo eliminan. Un proyecto financiado con fondos europeos obtuvo nueva información sobre los tratamientos antibióticos para infecciones intracelulares.

Salud

La tuberculosis (TB) es la segunda principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo, por detrás de la COVID-19. Esta enfermedad compleja requiere un tratamiento con un cóctel de cuatro antibióticos durante al menos seis meses. Si bien tales tratamientos presentan una elevada tasa de éxito, tienen múltiples limitaciones, como un largo proceso de recuperación y numerosos efectos secundarios. Además, dado que la mayoría de las moléculas se han utilizado durante los últimos cincuenta años, muchas cepas en circulación son ahora resistentes a estos compuestos. Pierre Santucci, beneficiario de una beca individual de investigación Marie Skłodowska-Curie e investigador posdoctoral, comenta: «Se necesitan desesperadamente farmacoterapias menos tóxicas y más eficaces. Para ayudar a alcanzar este objetivo, es esencial comprender mejor los métodos de actuación de los fármacos antituberculosos y proporcionar información molecular que pueda ayudar a establecer nuevos tratamientos». Este era el objetivo del proyecto SpaTime-AnTB, emprendido con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie. El objetivo del proyecto era comprender la forma en que los antibióticos llegan y eliminan a «Mycobacterium tuberculosis», la bacteria de transmisión aérea causante de la enfermedad, así como qué papel específico desempeñan los entornos intracelulares en este proceso.

Métodos de actuación de los antibióticos

Junto con sus colaboradores del Instituto Francis Crick, Santucci estudió características específicas como el pH intracelular de las células inmunitarias innatas infectadas. Los investigadores examinaron cómo esta característica podía repercutir en la penetración, acumulación y eficacia de los antibióticos. «Nuestra investigación se centró en el antibiótico de primera línea piracinamida (PZA) y se revisó su método de actuación empleando nuevas modalidades tecnológicas y planteamientos quimiogenéticos», explica Maximiliano Gutiérrez, biólogo celular en el Instituto Francis Crick y supervisor del proyecto SpaTime-AnTB. El equipo descubrió que la PZA requiere entornos subcelulares ácidos para mostrar una eficacia óptima contra «M. tuberculosis». «Este fue un hallazgo muy emocionante e importante, puesto que la PZA constituye una de las armas más valiosas que tenemos contra la TB», señala Gutiérrez.

Jugar al escondite

En el proyecto también se demostró que el modo de vida intracelular de la bacteria influye drásticamente en la acumulación y eficacia del antibiótico. «Algunas bacterias utilizan las células hospedadoras para jugar al escondite con las moléculas de antibiótico y algunos nichos intracelulares ofrecen un mejor refugio que otros. Esta observación cambia la base de los tratamientos antibióticos para infecciones intracelulares», subraya Gutiérrez. Los descubrimientos fueron posibles gracias a técnicas novedosas de imagenología que combinan microscopía de fluorescencia con rastreo de alto contenido con un nuevo método recién creado denominado microscopía electrónica de luz correlativa, electrones y iones (CLEIM, por sus siglas en inglés). Dichas técnicas permitieron que los investigadores identificaran la distribución y acumulación de los fármacos con una resolución submicrométrica. Además, crearon una plataforma de imagenología dual para visualizar y observar células infectadas en un laboratorio de bioseguridad 3.

Un esfuerzo conjunto para combatir la tuberculosis

Santucci cree que los métodos y conceptos generados por el proyecto podrían ser aplicables a múltiples fármacos antituberculosos. «En conjunto, esta nueva información podría dar lugar a nuevas teorías científicas que pueden probarse experimentalmente para desarrollar nuevas farmacoterapias y, en última instancia, beneficiar a los pacientes». Santucci y sus colaboradores pretenden seguir estudiando el modo de acción de la PZA y de otros fármacos antituberculosos de primera línea. Los hallazgos del proyecto también podrían aplicarse al tratamiento contra otros patógenos intracelulares. Por lo tanto, el equipo espera investigar la forma en que otros patógenos pulmonares bacterianos responden a los tratamientos antibióticos en distintos nichos subcelulares diferentes. Los investigadores reclaman un esfuerzo conjunto por parte de los responsables políticos, los científicos y las empresas farmacéuticas para desarrollar nuevas herramientas para el diagnóstico y el tratamiento de la TB. «La pandemia de COVID-19 ha demostrado que enormes recursos y apoyo para proyectos de investigación y desarrollo pueden generar descubrimientos científicos que cambian la vida de los pacientes», destaca Santucci. «La investigación de la TB ha estado en gran parte, infrafinanciada y necesita urgentemente este tipo de participación intensa para erradicar esta enfermedad en los próximos decenios».

Palabras clave

SpaTime_AnTB, tuberculosis, TB, fármacos antituberculosos, Mycobacterium tuberculosis, entornos intracelulares, pirazinamida, CLEIM

Descubra otros artículos del mismo campo de aplicación