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Ruthenium-based photoactivated chemotherapy against eye cancer

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Une lueur d’espoir pour le mélanome de l’œil

Le mélanome oculaire est un cancer rare mais dont le pronostic est sombre. L’utilisation de médicaments photosensibles qui ne sont activés que dans la tumeur offre une possibilité prometteuse de traitement avec des effets secondaires minimes.

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Certains médicaments chimiothérapeutiques comprennent des centres métalliques tels que le platine, qui se lient à l’ADN et inhibent la réplication et la transcription. Des candidats alternatifs à la chimiothérapie ont été proposés à base de ruthénium. Cependant, de nombreux composés à base de métal présentent une toxicité générale due à l’activation spontanée avant que le médicament n’atteigne la tumeur.

Une chimiothérapie photoactivée à base de ruthénium

Pour garantir une action spécifique du médicament sur la tumeur, les scientifiques ont conjugué ces médicaments au ruthénium à des molécules organiques par le biais d’une liaison qui n’est rompue que sous l’effet d’une irradiation lumineuse. Lorsque l’agent bioactif et cytotoxique est couplé à un groupe protecteur éliminable par la lumière, il devient inactif tant qu’il reste dans l’obscurité. En utilisant des techniques cliniques pour irradier les tumeurs avec de la lumière, les agents de chimiothérapie photoactivée (PACT) à base de ruthénium qui en résultent présentent une meilleure sélectivité vis-à-vis de la tumeur en permettant l’activation des médicaments de chimiothérapie uniquement dans les cellules tumorales irradiées, tandis que les cellules et tissus normaux (non irradiés) ne sont pas affectés. Financé par le Conseil européen de la recherche (CER), le projet Ru4EYE s’appuie sur les promédicaments activables par la lumière développés dans le cadre du projet RUPROLIGHT. «Notre objectif au cours de ce projet était de tester si ces promédicaments pouvaient être utilisés pour traiter le cancer de l’œil et, en particulier, sa forme la plus courante, le mélanome uvéal», explique Sylvestre Bonnet, coordinateur du projet. Le mélanome uvéal est une tumeur maligne rare de l’œil avec des métastases fréquentes au foie. Malgré le traitement, le taux de survie est faible (50 %) en raison de la forme métastatique de la maladie.

Dépister des composés dans des modèles de cancer de l’œil

La stratégie expérimentale Ru4EYE a d’abord consisté à cribler in vitro de nombreux composés en utilisant des cultures de cellules cancéreuses et des sphéroïdes tumoraux en 3D. Après l’administration d’un promédicament au ruthénium et l’irradiation par la lumière visible, les chercheurs ont observé la libération d’un photoproduit capable de déclencher la mort cellulaire apoptotique dans les 48 heures .Les candidats les plus efficaces ont été sélectionnés pour être soumis à des tests in vivo supplémentaires dans des modèles précliniques. L’équipe a testé la stratégie PACT sur un modèle de mélanome conjonctival basé sur un embryon de poisson-zèbre, une autre forme de cancer de l’œil. Ces travaux ont mis en évidence l’importance du dépistage des médicaments in vivo par rapport à l’in vitro. Par ailleurs, les chercheurs ont mis au point un modèle murin de cancer de l’œil en inoculant des cellules cancéreuses humaines sous la peau des animaux. L’un des composés testés a présenté une excellente activité anticancéreuse non seulement contre la tumeur oculaire primaire mais aussi contre les métastases hépatiques. Les expériences de biodistribution chez la souris ont démontré l’excrétion rapide des promédicaments de ruthénium en moins de deux heures, alors qu’après 24 heures, il n’y avait aucune trace détectable de ruthénium dans le sang. Cette élimination rapide du sang peut également expliquer l’absence de biomarqueurs de toxicité pour le foie et les reins, ce qui montre la faible toxicité de cette molécule pour les mammifères. «Nos résultats confirment que la stratégie d’encagement centrale à PACT fonctionne: le groupe ruthénium attaché à la molécule de chimiothérapie rend cette dernière non toxique», souligne Sylvestre Bonnet.

La chimiothérapie photoactivée en clinique

L’application de nouvelles thérapies en clinique est l’objectif ultime de presque tous les programmes de recherche de ce type. Sylvestre Bonnet souligne l’utilité de ces subventions CER pour la validation de concepts, qui incitent les chercheurs à sortir des sentiers battus et à envisager des modèles commerciaux et des investissements, au-delà des questions scientifiques. La prochaine étape pour Ru4EYE consiste à obtenir des investissements pour la technologie PACT. En collaboration avec la start-up RECORNEA, ils prévoient de poursuivre le développement de cette technologie en vue d’une application clinique. Le financement européen, s’il est accordé, peut devenir essentiel pour concevoir un protocole de traitement, réaliser sa démonstration préclinique complète et commencer l’étude clinique correspondante, afin d’amener la stratégie PACT à base de ruthénium pour le traitement du mélanome uvéal en clinique.

Mots‑clés

Ru4EYE, ruthénium, chimiothérapie, PACT, mélanome uvéal, promédicament, chimiothérapie photoactivée, cancer de l’œil, toxicité

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