Neue Hoffnung für Behandlung des Augenmelanoms
Einige chemotherapeutische Ansätze verwenden Metalle wie Platin, deren Metallzentren an DNS binden und so deren Replikation und Transkription hemmen.Nun wurden alternative Chemotherapeutika auf Basis von Ruthenium entwickelt. Nachteil vieler metallischer Substanzen sind jedoch toxische Nebenwirkungen aufgrund spontaner Aktivierung, bevor der Wirkstoff den Tumor erreicht.
Rutheniumbasierte photoaktivierte Chemotherapie
Um ihre Wirkung erst spezifisch am Tumor zu entfalten, wurden diese Ruthenium-Wirkstoffe nun über eine Bindung, die erst durch Licht gespalten wird, an organische Moleküle konjugiert.Bindet der bioaktive, zytotoxische Wirkstoff an eine durch Licht entfernbare Schutzgruppe, bleibt er ohne Licht inaktiv. Mithilfe klinischer Verfahren kann der Tumor mit Licht bestrahlt werden. So ist die Tumorselektivität der resultierenden photoaktivierten Chemotherapeutika (PACT) auf Rutheniumbasis höher, da die chemotherapeutischen Substanzen nur in bestrahlten Tumorzellen aktiv werden, ohne aber (nicht bestrahlte) gesunde Zellen und Gewebe zu schädigen. Das vom Europäischen Forschungsrat (ERC) finanzierte Projekt Ru4EYE baute nun auf den im Projekt RUPROLIGHT entwickelten lichtaktivierbaren Prodrugs auf. „In unserem Projekt sollte getestet werden, inwieweit sich die Prodrugs zur Behandlung von Augentumoren eignen, insbesondere des Aderhautmelanoms als dessen häufigster Form“, erklärt Projektkoordinator Sylvestre Bonnet. Das Aderhautmelanom ist ein seltener maligner Tumor des Auges, der häufig in die Leber metastasiert. Nach der Therapie liegt die Überlebensrate aufgrund der Metastasierung in der Regel nur bei 50 %.
Substanz-Screening an Modellen für Augenkrebs
Experimentell screente Ru4EYE zunächst in vitro zahlreiche Substanzen an Krebszellkulturen und 3D-Tumor-Sphäroiden.Nach Gabe des Ruthenium-Prodrugs und der Bestrahlung mit sichtbarem Licht wurde ein Photoprodukt freigesetzt, das nach höchstens 48 Stunden apoptotischen Zelltod induziert. An präklinischen Modellen wurden die wirksamsten Kandidaten dann in vivo getestet. Die PACT-Strategie wurde an einem Zebrafischembryonenmodell für Bindehautmelanom getestet, einer weiteren Form von Augenkrebs.Dabei zeigte sich, dass In-vivo-Wirkstoffscreenings In-vitro-Tests überlegen sind. Weiterhin wurde ein Mausmodell für Augenkrebs generiert, indem die Haut der Tiere mit menschlichen Krebszellen inokuliert wurde. Eine der getesteten Substanzen zeigte eine hervorragende tumorhemmende Aktivität, und zwar nicht nur gegen den primären Augentumor, sondern auch gegen die Metastasierungen in der Leber. Experimentelle Versuche an Mäusen zur biologischen Verteilung belegten eine schnelle Ausscheidung der Ruthenium-Prodrugs in weniger als 2 Stunden. 24 Stunden später war kein Ruthenium im Blut mehr nachweisbar. Diese schnelle Clearance aus dem Blut könnte auch das Fehlen von Biomarkern für Leber- und Nierentoxizität erklären, was insgesamt eine geringe Toxizität dieses Moleküls bei Säugetieren nahelegt. „Unsere Ergebnisse bestätigten, dass die Caging-Strategie von PACT prinzipiell funktioniert: Durch die Bindung der Ruthenium-Gruppe an das chemotherapeutische Molekül wird die toxische Wirkung aufgehoben“, betont Bonnet.
Photoaktivierte Chemotherapeutika im klinischen Einsatz
Fast alle derartigen Forschungsprogramme zielen darauf ab, neue Therapien zur klinischen Anwendung zu bringen.Bonnet zufolge sind solche ERC-Proof-of-Concept-Finanzhilfen, die der Verwertung von Forschungsergebnissen dienen, enorm wichtig in der Forschung, um neben wissenschaftlichen Fragen auch Geschäftsmodelle und Investitionen im Auge zu behalten. Der nächste Schritt für Ru4EYE ist nun, Investitionswillige für die PACT-Technologie anzuwerben. Gemeinsam mit dem Start-up-Unternehmen RECORNEA soll die Technologie für klinische Anwendungen weiterentwickelt werden. Sobald europäische Finanzmittel gewährt werden, können damit die Entwicklung eines Behandlungsprotokolls, die vollständige präklinische Demonstration und der Auftakt zu entsprechenden klinischen Studien vorangebracht werden, um die Ruthenium-basierte PACT-Strategie zur Behandlung des Aderhautmelanoms für die klinische Anwendung vorzubereiten.
Schlüsselbegriffe
Ru4EYE, Ruthenium, Chemotherapie, PACT, Aderhautmelanom, Prodrug, photoaktivierte Chemotherapie, Augenkrebs, Toxizität
