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Deciphering the Role of aberrant glycOSylation in the rEsponse to Targeted TherApies for breast cancer

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Succès du traitement du cancer du sein: le rôle des sucres

La résistance aux médicaments reste un obstacle majeur au traitement du cancer. La compréhension des mécanismes sous-jacents est essentielle pour le développement de meilleurs traitements.

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Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Un cas de cancer du sein sur cinq se caractérise par une surexpression massive du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) à la surface des cellules cancéreuses. Cette protéine favorise la croissance des cellules cancéreuses et la progression de la maladie. Le cancer du sein HER2-positif est associé à un mauvais pronostic, mais le traitement a été révolutionné par le développement de médicaments ciblant HER2. Cependant, un nombre important de patientes ne répondent pas au traitement, et la plupart de celles qui sont atteintes de maladies métastatiques et qui ont initialement répondu au traitement développent une résistance, ce qui compromet l’efficacité de cette approche thérapeutique.

Aperçu de la glycosylation de surface des cellules du cancer du sein

De multiples mécanismes de résistance aux thérapies ciblant HER2 ont été décrits. Cependant, un aspect important des cellules cancéreuses a été largement négligé: leur enveloppe de sucre. Mené avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie (MSCA), le projet ROSETTA avait pour objectif de déchiffrer comment la glycosylation influe sur la résistance aux thérapies ciblant HER2 actuellement utilisées en clinique. Nos cellules, mais aussi les cellules cancéreuses, sont recouvertes d’une couche de sucres appelée glycocalyx, résultat de l’addition de glucides complexes aux lipides et aux protéines. Il est intéressant de noter que le profil de glycosylation des cellules change rapidement en réponse à des contextes physiologiques et pathologiques tels que le cancer. Comme l’explique Ana Ruiz-Saenz, titulaire d’une bourse de recherche MSCA: «La glycosylation aberrante dans les cellules cancéreuses contribue à des caractéristiques clés du cancer telles que la prolifération soutenue, la résistance à la mort cellulaire, l’évasion immunitaire et les métastases. Cependant, l’impact d’une glycosylation altérée sur la réponse aux thérapies anticancéreuses reste mal compris». Le domaine extracellulaire de HER2 est fortement glycosylé et contient les sites de liaison du principal agent ciblé utilisé en clinique pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif, le trastuzumab. Le profil de glycosylation de HER2 est régulé par des protéines spécifiques codées par le glycogène.

Le rôle des gènes du sucre

En utilisant les données cliniques de l’essai clinique I-SPY 2, les chercheurs ont identifié un ensemble de glycogènes associés à la réponse ou à la résistance aux agents actuels ciblant HER2. Étant donné que le principal mécanisme d’action du trastuzumab est la mobilisation du système immunitaire, l’équipe a établi une méthode de co-culture in vitro basée sur des cellules tueuses naturelles modifiées. L’objectif était d’évaluer l’impact de la glycosylation sur la réponse au trastuzumab employant des cellules immunitaires. En utilisant ce système de co-culture fonctionnelle et des sphéroïdes de cancer du sein en 3D, les chercheurs ont validé que les altérations, en particulier les glycogènes, nuisent à l’efficacité du trastuzumab. Ce dernier est actuellement utilisé pour le traitement d’autres types de cancer, tels que le cancer gastrique, le cancer du poumon et le cancer colorectal. «Nos résultats seront appliqués à des modèles expérimentaux qui reproduisent mieux la complexité et l’hétérogénéité des tumeurs des patients afin de valider l’impact des altérations de la glycosylation identifiées», souligne Ana Ruiz-Saenz.

Signification clinique et perspectives

Les stratégies de diagnostic actuelles, à quelques exceptions près, sont basées sur la mesure des concentrations de marqueurs protéiques, sans tenir compte du statut de glycosylation, alors que ce dernier pourrait fournir des informations essentielles pour améliorer le diagnostic et stratifier les patientes. Les résultats de ROSETTA peuvent aider à cet égard en améliorant les outils de diagnostic à l’avenir. En ce qui concerne l’avenir, Ana Ruiz-Saenz déclare: «Nos résultats aideront à identifier les glyco-néoépitopes cliniquement pertinents qui pourraient fonctionner comme des indicateurs prédictifs de la réussite du traitement». Outre de nouveaux biomarqueurs du cancer du sein, le projet ouvre de nouvelles voies vers le développement de nouvelles thérapies plus spécifiques pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif.

Mots‑clés

ROSETTA, glycosylation, HER2, cancer du sein, trastuzumab, glycogène, glycocalyx, biomarqueur

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