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Deciphering the Role of aberrant glycOSylation in the rEsponse to Targeted TherApies for breast cancer

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Il successo del trattamento del cancro al seno: il ruolo degli zuccheri

La farmacoresistenza continua a rappresentare un ostacolo significativo alla terapia oncologica. La comprensione dei meccanismi sottesi è fondamentale per lo sviluppo di trattamenti migliori.

Il cancro al seno è il tipo di tumore più comune che colpisce le donne. Un caso su cinque di cancro al seno è caratterizzato da una massiccia sovraespressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) sulla superficie delle cellule tumorali. Tale proteina favorisce lo sviluppo delle cellule tumorali e guida la progressione della malattia. Il cancro al seno HER2 positivo è associato a scarsi risultati, nonostante il trattamento sia stato rivoluzionato dallo sviluppo di farmaci anti-HER2. Tuttavia, un numero significativo di pazienti non risponde al trattamento; la maggior parte dei pazienti affetti da malattie metastatiche che inizialmente vi rispondeva, sviluppa una resistenza, compromettendo l’efficacia di tale approccio terapeutico.

Uno sguardo alla glicosilazione superficiale delle cellule del cancro al seno

Sono stati descritti molteplici meccanismi di resistenza alle terapie anti-HER2. Tuttavia, è stato ampiamente trascurato un aspetto importante delle cellule tumorali: il loro rivestimento di zuccheri. Il progetto ROSETTA, avviato con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA), si è posto l’obiettivo di decifrare in che modo la glicosilazione influisce sulla resistenza alle terapie anti-HER2 attualmente in uso in campo medico. Le nostre cellule, ma anche le cellule tumorali, sono rivestite da uno strato di zuccheri denominato glicocalice, risultante dall’aggiunta di carboidrati complessi ai lipidi e alle proteine. È interessante notare che il profilo di glicosilazione delle cellule cambia rapidamente in risposta a contesti fisiologici e patologici come il cancro. Come spiega Ana Ruiz-Saenz, ricercatrice borsista dell’MSCA: «La glicosilazione aberrante nelle cellule tumorali contribuisce alla costituzione dei segni distintivi chiave del cancro, come la proliferazione sostenuta, la resistenza alla morte cellulare, l’evasione immunitaria e la metastasi. Tuttavia, l’impatto della glicosilazione alterata sulla risposta alle terapie antitumorali non è ancora chiaro». Il dominio extracellulare dell’HER2 è fortemente glicosilato e detiene i siti di legame del principale agente bersagliato utilizzato in campo medico per i pazienti affetti da cancro al seno HER2 positivo, il trastuzumab. Il profilo di glicosilazione dell’HER2 è regolato da specifiche proteine codificate dal glicogeno.

Il ruolo dei geni degli zuccheri

Mediante l’utilizzo dei dati clinici provenienti dalla sperimentazione clinica I-SPY 2, i ricercatori hanno individuato una serie di glicogeni associati alla risposta o alla resistenza agli attuali agenti anti-HER2. Considerando che il meccanismo principale d’azione del trastuzumab consiste nel coinvolgimento del sistema immunitario, il team ha stabilito un metodo di co-coltura in vitro basato su cellule killer naturali ingegnerizzate. Lo scopo consisteva nella valutazione dell’impatto della glicosilazione sulla risposta al trastuzumab mediata dalle cellule immunitarie. Mediante l’utilizzo di tale sistema di co-coltura e di sferoidi 3D di cancro al seno, i ricercatori hanno confermato che le alterazioni, in particolare i glicogeni, compromettono l’efficacia del trastuzumab. Quest’ultimo è attualmente utilizzato anche per il trattamento di altri tipi di cancro, come ad esempio il cancro gastrico, ai polmoni e del colon-retto. «I nostri risultati saranno applicati in modelli sperimentali che imitano meglio la complessità e l’eterogeneità dei tumori dei pazienti per confermare l’impatto delle alterazioni individuate nella glicosilazione», sottolinea Ruiz-Saenz.

Rilevanza clinica e prospettive

Le strategie diagnostiche attuali, salvo rare eccezioni, si basano sulla misurazione di concentrazioni di marcatori proteici, trascurando lo stato di glicosilazione, anche se potrebbe fornire informazioni chiave per il miglioramento della diagnosi e la stratificazione dei pazienti. I risultati di ROSETTA potrebbero rivelarsi utili a tal fine migliorando gli strumenti diagnostici in futuro. Guardando al futuro, Ruiz-Saenz afferma: «I nostri risultati contribuiranno all’individuazione di glico-neoepitopi clinicamente rilevanti che potrebbero fungere da indicatori predittivi di successo del trattamento.»Oltre ai nuovi biomarcatori del cancro al seno, il progetto apre nuove direzioni verso lo sviluppo di terapie nuove e più specifiche per pazienti affetti da cancro al seno HER2 positivo.

Parole chiave

ROSETTA, glicosilazione, HER2, cancro al seno, trastuzumab, glicogeno, glicocalice, biomarcatore

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