Wpływ cukrów na skuteczność leczenia raka piersi
Rak piersi jest najczęstszym rodzajem nowotworu, jaki diagnozuje się wśród kobiet. Co ważne, jeden na pięć przypadków charakteryzuje się znaczącą nadekspresją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor, HER2) na powierzchni komórek nowotworowych. Białko to stymuluje wzrost komórek nowotworowych i niestety napędza progresję choroby. Dotychczasowe metody leczenia HER2-dodatniego raka piersi dają słabe efekty, chociaż prawdziwym przełomem było opracowanie leków ukierunkowanych na ten receptor. Poważnym problemem nadal pozostaje fakt, że znaczna liczba chorych nie reaguje odpowiednio na leczenie, a u większości pacjentek z przerzutami, których organizm początkowo reagował na leki, rozwija się oporność, co świadczy o niskiej skuteczności tego podejścia terapeutycznego.
Mechanizm glikozylacji na powierzchni komórek raka piersi
Opisano wiele mechanizmów oporności na terapie ukierunkowane na blokowanie receptorów HER2. Jednak pominięto ważny element komórek nowotworowych – ich cukrową powłoczkę. Uruchomiony przy wsparciu programu działań „Maria Skłodowska-Curie” (MSCA) projekt ROSETTA miał na celu odkrycie, w jaki sposób glikozylacja wpływa na oporność na leczenie nacelowane na HER2, stosowane obecnie w praktyce klinicznej. Zarówno komórki naszego organizmu, jak i komórki nowotworowe pokryte są węglowodanową warstwą zwaną glikokaliksem, która powstaje w wyniku połączenia węglowodanów złożonych z tłuszczami i białkami. Co ciekawe, profil glikozylacji komórek ulega szybkiej modyfikacji w odpowiedzi na zmiany fizjologiczne i patologiczne, takie jak nowotwory. Jak wyjaśnia stypendystka MSCA Ana Ruiz-Saenz: „Nieprawidłowa glikozylacja w komórkach nowotworowych przyczynia się do powstania kluczowych cech nowotworu, takich jak stała proliferacja, odporność na apoptozę, obchodzenie układu odpornościowego i przerzuty. Jednak wpływ zmienionej reakcji glikozylacji na odpowiedź na terapie przeciwnowotworowe wciąż jest słabo poznany”. Domena zewnątrzkomórkowa HER2 jest silnie glikozylowana i zawiera miejsca wiązania dla głównego środka celowanego stosowanego w praktyce klinicznej u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi, czyli dla trastuzumabu. Profil glikozylacji HER2 jest regulowany przez specyficzne białka kodowane przez geny związane z glikozylacją.
Rola genów odpowiedzialnych za glikozylację
Wykorzystując dane kliniczne z badania klinicznego I-SPY 2, uczeni zidentyfikowali zestaw genów związanych z glikozylacją mających wpływ na odpowiedź lub brak odpowiedzi na obecnie stosowane leki ukierunkowane na HER2. Biorąc pod uwagę, że głównym mechanizmem działania trastuzumabu jest zaangażowanie układu odpornościowego, zespół opracował metodę kokultury in vitro opartą na zmodyfikowanych komórkach NK. Celem była ocena wpływu glikozylacji na odpowiedź na trastuzumab mediowaną przez komórki odpornościowe. Wykorzystując ten funkcjonalny system kokultury i trójwymiarowe sferoidy raka piersi, badacze potwierdzili, że zmiany, w szczególności w genach odpowiedzialnych za glikozylację, osłabiają skuteczność trastuzumabu. Preparat ten jest obecnie stosowany również w leczeniu innych typów nowotworów, takich jak rak żołądka, płuc czy jelita grubego. „Nasze odkrycia zostaną wdrożone w modelach eksperymentalnych, które lepiej odwzorowują złożoność i heterogeniczność guzów, aby potwierdzić wpływ zidentyfikowanych zmian w reakcji glikozylacji”, podkreśla Ruiz-Saenz.
Znaczenie kliniczne i perspektywy na przyszłość
Obecne strategie diagnozowania, z nielicznymi wyjątkami, opierają się na pomiarze stężeń markerów białkowych, pomijając rolę glikozylacji, mimo że może ona być źródłem kluczowych informacji umożliwiających poprawę diagnostyki i segregacji pacjentów pod kątem charakterystyki przebiegu ich choroby. Wyniki badania ROSETTA mogą pomóc w tym zakresie, przyczyniając się do stworzenia w przyszłości skuteczniejszych narzędzi diagnostycznych. Wybiegając w przyszłość, Ruiz-Saenz stwierdza: „Nasze wyniki pomogą zidentyfikować klinicznie istotne gliko-neoepitopy, które mogłyby funkcjonować jako wskaźniki predykcyjne skuteczności leczenia”. Oprócz opracowania nowych biomarkerów raka piersi zespół projektu toruje drogę dla nowych kierunków rozwoju innowacyjnych i bardziej specyficznych metod leczenia HER2-dodatniego raka piersi.
Słowa kluczowe
ROSETTA, glikozylacja, HER2, rak piersi, trastuzumab, geny związane z glikozylacją, glikokaliks, biomarker
